缺失的遺傳學效應精選(九篇)
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第1篇：缺失的遺傳學效應范文
邁克爾?路特（Michael Rutter，1933-）是英國著名的發展變態心理學家，被稱為“兒童精神病學之父”。1933年出生于黎巴嫩首都貝魯特城，1936年隨父母回到英國，1940至1944年被父母寄養在美國。1944年后在英國接受了正規的學校教育。
路特1955年畢業于伯明翰大學醫學院。在獲得神經病學、兒科和心臟病學的碩士學位后，1958年在倫敦莫茲利醫院（Maudsley Hospital）接受了精神病學的訓練，1961年獲得資格認證，然后去紐約愛因斯坦醫學院進行了為期一年的研究。1962年回國后，他加入了醫學研究委員會的社會精神病研究所，1965年應聘到倫敦大學精神病研究所，1966年在倫敦被指定為精神病學會的高級講師。1973年，他成為兒童精神病學教授、兒童和青少年精神病學系系主任。
1984年，路特創立了醫學研究委員會（Medical Research Council）兒童精神病學分會，于1984年至1987年擔任該會的榮譽主席；1994年，他又創立了精神病學會下的社會、遺傳和發展精神病學研究中心（Social，Genetic and Developmental Psychiatry Research Centre），在1994年至1998年間擔任該中心的名譽主席。他在1987年當選為英國皇家學會院士，1992年被授予爵士爵位，是歐洲科學院（Academia Europaea）和醫學科學研究院（Academy of Medical Sciences）的創始人之一。他還擁有萊頓大學、伯明翰大學、愛丁堡大學、芝加哥大學、明尼蘇達大學、沃里克大學等院校的名譽博士學位。現在，他擔任倫敦皇家學院精神病學院發展精神病學教授和倫敦莫茲利醫院的精神病顧問。
迄今為止，路特出版了38本專著，并發表了400多篇論文。最有影響力的著作是《母愛剝奪再評估》（Maternal Deprivation Reassessed，1972），被New Society評價為“兒童保育領域的經典”。路特被公認，為兒童精神病學在醫學和生物心理學領域打下了堅實基礎，并做出了卓越貢獻。1995年他獲美國心理學會頒發的杰出科學貢獻獎。在20世紀最著名的100名心理學家中，他排名第68位。
一、對母愛缺失與剝奪的研究
路特的研究思路主要是詮釋自然和教養之間的關系，研究論題圍繞母愛剝奪對兒童心理社會發展的影響展開。這個論題涉及依戀關系的缺失與剝奪、依戀關系的喪失等。
依戀關系的缺失與剝奪。母愛剝奪的相關研究，是路特研究的重要領域，形成了他關于兒童成長的心理環境的重要研究范式和觀點。路特認為，兒童依戀理論的提出者鮑爾比對母愛剝奪的概念過于簡單化。鮑爾比認為，母愛剝奪是指兒童與一個依戀的人分離，失去了依戀對象且沒有發展出對他人的依戀。路特認為，這些依戀的性質，每種都有不同的效應。為此他在缺失（privation）和剝奪（deprivation）之間作了區分。如果兒童根本未能形成依戀關系，這是依戀的缺失；而剝奪是指依戀關系的失去或受損害，即曾經擁有過以后的失去。依戀的缺失有兩種原因，一是兒童有許多不同的養育者，二是家庭不和阻礙了兒童和成人建立依戀關系。路特發現一個有趣的結果，對于兒童精神問題的風險因素而言，父母離婚和父母去世顯然具有相同的效應，然而，事實是父母離婚對兒童造成的負面影響遠遠大于父母去世。他認為，兒童期依戀關系的缺失可能導致了最初的粘滯、依賴行為，尋求注意和不加選擇地建立友誼等行為。然后，隨著兒童逐漸成長，表現出無法遵守規則，建立持久的人際關系或者有負罪感。路特還發現了行為的證據，情感障礙，以及語言、智力和體格發育的紊亂。出現上述問題，并非如鮑爾比所聲稱是缺失與母親的依戀關系所致，而是由于缺少依戀關系通常所能提供的智力刺激和社會經驗所致。
1989年，路特領導了英國和羅馬尼亞被收養者研究小組，跟蹤研究了許多十幾歲時被送到西方家庭中收養的孤兒，對于影響兒童發展的早期剝奪進行了一系列的研究，包括依戀及新關系的發展，得到了樂觀的結果。尤其在實驗方法上他采用了更科學的方法，他將大量的時間投身于與兒童的接觸，采用自然實驗的方式發現可以得出因果推論的方法。作為一個臨床工作者對兒童的了解，與對細節或例外結果的關注，路特在彌補鮑爾比提出的依戀關系基礎之上，往前更邁進了一大步。
依戀關系的喪失――應對、心理彈性、遺傳因素和保護因素。路特著力考察了當面臨依戀關系喪失時，兒童的心理行為反應以及相應的機制。
第一，兒童需要考慮應對。即要么有身體上的應對，要么有心理上的應對。路特認為，兒童的應對行為包括問題解決和情緒調整兩種，這兩種方法中有許多屬于偏差行為或不良適應行為。
第二，兒童需要避免壓力和逆境，或者用某種方式減少壓力所帶來的影響。路特認為，在挑戰與壓力面前，兒童必須學會應對，一種方法是通過暴露，使兒童處于真實的危險中，只不過這種危險控制在兒童可以處理和應對的范圍內。這方面的思想和研究使心理彈性成為到目前為止產出頗豐的一個研究領域。
第三，涉及到遺傳因素。已有研究發現，遺傳因素在環境對人影響的易感性方面起著重要作用。因此，需要尋找涉及到壓力應對時的遺傳路徑，要么是增加風險，要么是增加保護性。
除以上所提到的三種面對壓力時可能的機制，路特也是較早關注到部分不利處境兒童發展依然較好的研究者。他特別關注兒童成長中的保護性因素，即那些使兒童免于受到傷害、減低傷害或者修通所受傷害的因素。包括兒童面對應激的性質、兒童生活境況改變、兒童自身的因素、家庭內因素以及諸如學校、家庭外因素五個方面。這些保護性因素的提出，對于早期剝奪兒童后期的治療工作提供了理論上的指導，尤其對研究處境不利兒童具有重要的現實意義。不過，路特同時也強調，為了了解與加強心理彈性與保護機制，人們必須考慮到家庭與政治、經濟、社會、以及種族情境的互動，以及個人與家庭因而出現的衰敗或興盛。
二、孤獨癥的研究和思想
路特醫學和神經病學的特殊背景，使他關注到了其他研究者可能較少關注的社會行為遺傳因素，并且嘗試對其機制進行研究，這一點尤其反映在他對孤獨癥兒童的研究中。
孤獨癥的發病機理：遺傳因素的作用。20世紀60年代，人們普遍認為，孤獨癥是一種情感性的而非軀體，原因是不良的父母撫養方式和其他心理因素導致了該疾病的發生。1977年路特等的研究使人們開始認識到孤獨癥遺傳因素的重要性。該研究對象是21對英國雙生子，其中10對是異卵雙生子（基因相似性與普通兄弟姐妹一樣），并用嚴格診斷標準每對雙生子至少有一個是孤獨癥。結果發現，沒有一對異卵雙生子是同時發病的，也就是說，異卵雙生同時發病機率是0。這可能也是人們對孤獨癥的遺傳因素未給予重視的原因。這篇論文公開發表后，路特開始質疑自己的觀點，5%的概率是相當低，但是真正的核心不應該關注很低的絕對概率，而是相對于當時普通人群萬分之四的發病率非常高的相對概率，顯然，遺傳因素非常重要。關于這一點，路特從研究中找到了支持證據，即1977年研究中的11對是同卵雙生（基因100%相似），他們中有4對，即36%被同時診斷為孤獨癥。盡管該雙生子研究的樣本很小，但是兩類雙生子發病概率統計學上是具有顯著意義的。另外，他的研究設計非常精細，因此，該實驗對孤獨癥領域的研究具有里程碑式的意義。另外，基于路特與其同事的研究工作以及后來的驗證性研究，孤獨癥從作為一個環境影響的心理問題逐漸被理解為重要的遺傳性精神疾病之一，其結果大大促進了20世紀80年代的分子遺傳學研究，而孤獨癥則是研究者們首先關注的幾個重點領域之一。
孤獨癥的診斷。路特1977年的雙生子研究是另一個重要發現，涉及到孤獨癥的診斷，他提出了孤獨癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorders，ASD）的概念，其征狀是社交及溝通上的廣泛性異常、異常局限性的興趣、高度重復性的行為。事實上，路特及其同事對參加實驗的42名兒童進行了細致的評估，包括社會、情緒、認知以及語言功能。最令人振奮的發現是，遺傳因素對孤獨癥譜系障礙的影響效應比對孤獨癥的影響效應更大：同卵雙生子的相似性竟高達82%，異卵雙生子的相似性僅有10%。
因此，路特與其同事認為，孤獨癥是與遺傳因素相關聯的廣泛性認知障礙。這些發現也在后續的追蹤研究中得到證實，即孤獨癥譜系的廣泛性診斷，以及同卵雙生子82%、異卵雙生10%的癥狀相似性。路特及其同事的研究工作表明：孤獨癥的行為如果被認為是從出生到童年早期的發育障礙所致更為合情合理，孤獨癥是一種軀體性的、與父母撫育方式無更多關聯的發育障礙。由于路特等的研究工作，到20 世紀70～80年代，人們基本上摒棄了孤獨癥所謂“父母撫養方式不當”的病因假說。無論是孤獨癥生物學病因探討，還是臨床實體的識別與描述；無論是相關癥狀群的分型，還是研究與其他精神障礙的聯系，均提示了對孤獨癥研究的一個全新時代即將到來，即明確了孤獨癥與精神分裂癥的區別。
三、遺傳和環境的交互作用
路特在2006年出版的《基因和行為：自然-教養的交互說明》（Genes and Behavior：Nature - Nurture Interplay Explained）一書中，系統闡述了遺傳與環境交互作用的觀點。他主要闡釋了基因是怎樣影響行為的，以及在理解各種行為特點和精神障礙的因果路徑中的重要性。他對行為遺傳學、精神病遺傳學以及環境對風險的調節效應研究等許多領域，進行了清晰而又通俗易懂的描述，尤其是對基本假設、方法的優點和不足之處的細致考慮，以及對研究結果的謹慎解釋。同時，路特也指出了純粹遺傳解釋的局限，其核心是基因和環境永遠不可能完全分開。路特認為，幾乎沒有例外，人的特點和障礙、體格和精神都是基因和環境多因素影響的結果，一方面，這意味著對所有的行為而言，遺傳因素盡管可能不一定是占支配地位的，卻是普遍的。這一點不僅對于障礙，而且對于普通人的心理特性，包括氣質和認知特點，甚至犯罪或離婚這樣的行為也同樣適用。另一方面，許多遺傳影響效應的例子也通過與環境的各種交互而發揮作用。因此，一些遺傳行為會在某種程度上暴露于環境的風險因素之下，即所謂的遺傳-環境相關。例如，父母有遺傳因素的行為，可能破壞家庭功能，反過來，它又把孩子置于形成行為的風險環境中。換言之，父母的基因通過環境的影響機制來增加孩子發展所面臨的風險。
路特認為，這種遺傳-環境的交互作用非常普遍，人們必須在研究中予以考慮。基因不是決定性的，他們不會以任何直接的方式，導致諸如孤獨癥和精神分裂癥等或者精神障礙的產生。基因作用于行為的效應是間接的，很大程度上通過環境的調節而產生。基因和環境相互接觸的主要途徑是通過所謂的遺傳-環境的交互作用，這說明了基因為什么影響一個人對環境風險的易感性。因此，遺傳學者和心理學研究者，不僅僅是說著相同的語言，還要共同工作。路特因其豐富的跨學科研究背景，以及強有力的分析方法歷史性地承擔起了這項工作。
三、小結與展望
路特的研究領域和研究跨度非常廣闊，包含了早期的流行病學研究、學校效能調查、社會心理學的風險調節測驗、訪談技術的研究，以及后期的定量研究和分子遺傳學，涉及到DNA研究、神經影像學、家庭及學校的影響、基因、閱讀障礙、生物和社會因素之間的交互作用、壓力等方面。他的臨床心理學研究的重心包含了孤獨癥、神經精神障礙、抑郁、行為、閱讀困難、剝奪綜合癥，以及多動癥等。這種跨學科研究思路和研究實踐，為后續相關研究奠定了堅實基礎，并給心理健康研究提供了一個新的研究視角，大大拓展了心理健康研究的內容和范疇。
路特提出的兒童面對依戀關系喪失時可能的應對機制，以及保護性因素的提出，不僅具有重要的理論意義，也對兒童發展和學校教育具有現實指導意義。更為重要的是，他給面對不利處境的兒童工作者帶來了力量和希望。因為兒童所經歷的這些苦難，或許可以看成兒童生長所經歷的磨難，而不只是悲慘的不幸與無力的憐惜，這種信念可能同樣會傳遞給處境不利兒童，從而提升其自身的心理彈性。同時，也為早期剝奪兒童的后期治療工作提供了理論上的指導，尤其對研究處境不利兒童具有重要的現實意義。這一點對于我國經濟快速發展過程中所帶來的兒童青少年社會問題尤其重要，大量的留守兒童顯然處在一個相對不完整的家庭中，父母不在身邊，養育者的變更把留守兒童置于處境不利地位，而在客觀現實無法改變的條件下，考察和研究其成長中的保護因素并應用于實際，對于留守兒童的教育發展更現實和可行。此外，路特對孤獨癥的研究，不但扭轉了人們對孤獨癥的看法，尤其是對孤獨癥兒童父母的看法，而且使孤獨癥兒童的父母尤其是母親，減輕了養育的心理壓力，從而使他們在對自己的養育能力方面減少挫折感，恢復養育孩子的信心。
路特關于遺傳與環境交互作用的理論觀點，在理解個體差異的來源方面邁出了重要的一步，與此同時也推動了行為遺傳學研究方法的發展。
一是研究范式呈現多樣化。一方面加強了收養研究的力度，使收養研究與雙生子研究在行為遺傳學中擁有同樣重要的地位；另一方面使這兩類研究成為確定遺傳與環境交互作用的重要研究范式。
二是由于統計技術的發展與完善，研究方法開始由雙生子研究、收養研究拓展到更為復雜的譜系研究，譜系研究可以為遺傳與環境的相互作用過程提供更為完備的信息。從發展心理學的角度來看，未來或許可以關注兩個方面的發展問題：一是在發展過程中，遺傳與環境的作用是否會發生變化。比如，就認知能力來說，隨著個體發育發展，遺傳的作用不斷加強；共同的家庭環境對童年期的個體是非常重要的，但到青春期以后它的影響可能逐漸變小。一是在個體發展的過程中，遺傳與環境的作用在每個年齡階段是如何持續與變遷的。例如，研究已發現在認知發展方面，從童年期到成人期的，存在令人吃驚的發展連續性。對這些問題的關注，不僅對發展心理學，而且對兒童精神病學都具有重要的理論意義和實際價值。
無論如何，撇開路特對兒童工作的熱忱和天才的思想，單憑他對待科學研究善于質疑的態度，不盲從權威的科學精神，其“兒童精神病學之父”稱號，實屬名至實歸，名符其實。
第2篇：缺失的遺傳學效應范文
2010年諾貝爾生理與醫學獎頒給了“試管嬰兒”之父Edwards，標志著人類輔助生殖技術的成功。隨著分子生物學、遺傳學和生殖醫學的發展，第三代試管嬰兒技術時代來臨，我國輔助生殖技術也不斷邁進，胚胎凍融技術、卵泡漿內單注射(intracytoplasmicsperminjection，ICSI)技術廣泛應用，在人工助孕與顯微操作的基礎上，胚胎植入前遺傳學診斷(pre-implantationgeneticdiagnosis，PGD)正高速發展并逐漸應用于臨床，這使不孕不育的夫婦不僅能喜得貴子，并且能實現優生優育。通過復習文獻，本文就近年來胚胎植入前遺傳學診斷應用進展做一簡要綜述。
1概述
1．1簡介胚胎植入前遺傳學診斷主要是指采用快速遺傳學診斷方法，選擇無遺傳學疾患的胚胎植入宮腔，從而獲得正常胎兒的診斷方法，具體操作:待體外受精的胚胎發育到4～8細胞期，顯微操作下行卵裂球細胞活檢，取出1個或2個細胞，或者直接取受精前后的極體，對它們行聚合酶鏈反應或免疫熒光原位雜交分析。廣義的PGD還包括受精前配子的診斷，如:的篩選和分離、或卵子基因型的檢測、極體的活檢等。種植前遺傳學篩查(PGS)是近十幾年出現的以提高妊娠率、活產率為目的的早期產前篩查方法。通過對染色體數目異常的篩選，選擇染色體核型正常的胚胎進行移植。PGS是一種低危險度的PGD，歐洲人類生殖和胚胎學協會(ES-HRE)PGD協作組報告的PGS周期數占PGD一半以上［1］，并逐年增加。PGS適用于高齡、反復種植失敗、非染色體結構異常的重復性流產等不孕不育夫婦，獲得可接受的妊娠率。但對其有效性尚存爭議［2］。應用PGD使胚胎植入子宮前的染色體分析成為可能。胚胎染色體異常不僅易導致自然流產，并且可能是導致許多不孕婦女不能解釋的多次種植失敗的原因［3］。PGD理論雛形是1967年由Edwards等率先提出的，他在小鼠胚泡期鑒定其性別并成功地將胚胎移入雌鼠體內［4］。20世紀80年代末，Handyside率先對人類胚胎進行顯微操作，為一對高遺傳風險的X-性連鎖疾病夫婦的胚胎進行卵裂球性別分析，植入女胚，并于1990年誕生了世界上首例PGD嬰兒。90年代后期，PGD逐漸普及，并可常規用于40多種遺傳病的診斷，包括:單基因疾病，如囊性纖維化;X染色體連鎖疾病，如杜氏肌營養不良;染色體結構異常，如非整倍體。
1．2優勢PGD目的是使有家族遺傳病的夫婦可以擁有一個健康的孩子。試管嬰兒(invitrofertilization，IVF)臨床上的挑戰是選出有活力的胚胎并優先將其植入子宮，目前，大多IVF實驗室采用形態學評估來確定哪些胚胎可以植入。但未能提供有關染色體復制數目的信息，而這些信息對細胞成活具有很重要的影響［5］。PGD彌補了傳統方法的不足，通過染色體基因分析，確保胚胎質量。細胞漿內注入后，經PGD出生兒與未經PGD出生兒在妊娠和出生指標上均具有可比性。PGD是避免遺傳病患兒出生的安全方法。其優點主要體現在:(1)非侵入性，可避免常規的產前檢查如絨毛取樣、羊膜腔穿刺活檢、羊膜腔穿刺的手術操作所帶來的出血、流產、宮腔感染等并發癥的危險;(2)把遺傳學疾病控制在胚胎發育的最早階段，避免了早期或中期妊娠再行產前診斷結果陽性時使孕婦面臨意愿性流產所帶來的生理和心理上的創傷;(3)可以排除患病胚胎和攜帶缺陷基因的胚胎，從而可使有遺傳風險的夫婦得到完全健康的后代;(4)相對于對胎兒進行人工流產，銷毀有遺傳缺陷的胚胎更易為輿論、倫理所接受;(5)在胚胎器官分化之前對疾病作出診斷為進行基因治療提供可能［6］。
1．3不足PGD的應用解決了部分有染色體異常或單基因疾病患者的生育問題，明顯降低了自然流產率，減少了染色體異常的畸形兒、有遺傳疾病的患兒的出生。然而這些患者的抱嬰率并沒有明顯的提高。原因主要有:(1)活檢材料的代表性不足;(2)分析技術缺陷造成誤診。PGD遇到的最大的問題是誤診的問題。迄今為止，已有2例囊性纖維化的診斷錯誤，1例性別診斷，1例強直性肌萎縮，1例地中海貧血，1例21三體的診斷錯誤，可能是由于污染或者染色體嵌合型造成誤診。許多研究發現，卵裂階段的人胚存在較高比例的嵌合體［7］，等位基因脫失(alleledrop-out，ADO)是導致誤診的主要原因。此外，關于活檢的安全性也遭到了一些學者的質疑。在許多國家，PGD較產前診斷受到更多的限制，這些國家認為PGD是嬰兒設計。使用PGD技術進行性別選擇將有可能導致性別比例失調，特別在一些偏愛男孩的國家。此外，隨著人類基因組計劃的推進，人們不僅能了解致死疾病的單基因突變，同時揭開了身高、智力、長相等的遺傳奧秘。有些夫婦為了選擇一個優秀的子代，對子代的智商、身高、膚色、胖瘦、長相等進行選擇，將不可避免地導致非醫學指征胎兒的出生。倫理學方面亦有很多爭論。針對目前研究者往往僅關注胚胎的生理質量而忽視倫理選擇的現象，應考慮用倫理的視角審視實施胚胎植入前遺傳學診斷的行為，賦予生命科學行為必要的倫理思想。因此應當權衡利弊，謹慎確定PGD的應用范圍，建立適合我國國情的PGD技術及倫理操作指南［8］。
2植入前診斷的步驟
2．1活檢通過IVF結合ICSI。實際上，ICSI因其可減少父源性污染，被建議用于所有PGD周期中。可通過三種方法打開透明帶:機械法、化學法或激光法。清楚可視的細胞核將引導對卵裂球進行有選擇的活檢。第一、二極體和第三天的單細胞胚胎活檢用于評價人胚胎整倍體曾經是最常用的。最近，一些項目開始將極體活檢與第三天單細胞分析相結合運用［9］;也有文獻報道運用第三天雙細胞活檢［10］或囊胚泡活檢［11］。還有學者提出了間接診斷:取材于胚胎的生化標記物或產物，如酶、蛋白質等，間接地對胚胎進行遺傳學分析。這種無創方法的優勢在于胚胎不需活檢，不存在因顯微活檢技術影響胚胎遠期發育的潛在危險性。采用此法行PGD有兩個必要條件:(1)檢測的基因在植入前胚胎發育階段轉錄及表達活躍;(2)胚胎的基因產物水平不同于卵子胞漿的基因產物水平，而且這種差異能被檢測出來。但關于體外植入前胚胎分泌的基因產物的研究甚少，此法目前仍未被用于人類胚胎［12］。
2．2分析技術
2．2．1單細胞多聚酶鏈反應(polymerasechainreaction，PCR)單細胞PCR主要用于診斷單基因性疾病和胚胎性別。PCR擴增后用于后續基因診斷的方法主要有:(1)根據有無特異性目的條帶作出診斷;(2)多態性分析;(3)等位基因寡核苷酸特異探針(allelespecificOligonucleotide，ASO)斑點雜交及反向斑點雜交(reversedotblot，ROB);(4)單鏈構象多態性(single-strandconformationpolymorphismanalysis，SSCP)及變性梯度凝膠電泳(denaturinggradientgelelectro-phoresis，DGGE)等。
2．2．2免疫熒光原位雜交(fluorescenceinsituhybridisation，FISH)目前，FISH主要應用于植入前遺傳學篩查、染色體結構異常及性連鎖遺傳疾病的性別鑒定。但是，關于PGD的遠期安全性仍存在很多爭議［13］。
2．2．3全基因組擴增(WGA)通過非選擇性擴增微量組織或單個細胞的整個基因組DNA，在反映基因組全貌的基礎上最大限度地增加其含量，以提供足量DNA模板進行后續分析。WGA發展至今形成了兩種類型:(1)以PCR為基礎，使用隨機引物或部分隨機引物通過熱循環擴增的引物延伸預擴增(primerextensionpreamplification，PEP)和簡并寡核苷酸引物PCR(degenerateoligonucleotideprimedPCR，DOP-PCR);(2)不以PCR為基礎，使用隨機引物恒溫擴增的多重置換擴增(multipledisplacementamplification，MDA)。其中，尤以MDA為PGD技術開辟了一條全新的途徑。
2．2．4比較基因組雜交(com-Parativegenomichybridization，CGH)該法可檢測待檢全染色體組各位點遺傳物質的增加和缺失，可診斷單細胞的全基因組中任何超過20Mb的染色體域的拷貝數異常，已有成功應用的報道［14］。新發展的mi-croarray-CGH可檢測到一些不能被傳統方法檢測到的微重復和缺失［15］。
2．2．5微測序技術(mini-sequencing)又稱為單核苷酸引物延伸法(singlenucleotideprimerextension，SnuPE)，通過微測序技術與其他技術的結合，已經能夠診斷一些單基因疾病，如囊性纖維化、視網膜母細胞瘤等，并應用于臨床PGD中［16］。
3應用進展
3．1國外國外資料表明，可能生育患有遺傳性疾病后代的高危夫婦，在胚胎植入前行PGD，其新生兒先天畸形發生率降低為5．0%～6．0%，與人群發生率相同［17］。目前，全球已成立了40多個PGD中心。至2004年8月，全世界完成了7000多例PGD，出生了1000多個健康嬰兒［18］。在歐洲，人類生殖與胚胎協會(ESHRE)PGD協作組收集的2004年45個中心的有關數據顯示，共收集卵子3358個，1192個進行了PGD周期，2087個進行了PGS。適應證:559個周期為染色體異常，113個周期為X連鎖疾病，520個周期為單基因病。在預示染色體異常的PGD周期中，共活檢了76%的胚胎，在這些胚胎中93%給出了診斷，25%是可轉移的。在預示單基因疾病的PGD周期中，共活檢了71%的胚胎，在這些胚胎中88%給出了診斷，52%是可轉移的。總的來說，69．6%的周期進行了胚胎種植。在法國，生物醫學會(ABM)報道，70%的胚胎活檢給出了診斷，其中60%的胚胎適合種植。但有關疾病及其表達有一定的偏差。2004年，ESHRE最終報道PGD的種植率為17%，低于進行ICSI的IVF中觀察到的種植率。報道的臨床妊娠率為提取卵細胞的18%，種植胚胎的25%，最終679例成功妊娠并出生了528個嬰兒［19］。有關PGD嬰兒的后續兒科學隊列研究甚少，可獲得的資料顯示:2歲時，與行IVF-ICSI的兒童相比，PGD兒童在精神與智力發育上并無差異。［20］。目前看來，PGD嬰兒出生后并沒有因為在胚胎期移除了一兩個細胞而出現新生兒問題或者畸形［21］。
3．2國內
3．2．1必要性我國是世界上人口最多的國家，約占全世界人口總數的1/5。據2001年的調查顯示，我國每年出生的2000萬新生兒中，1．3%(約26
萬人)患有嚴重的先天畸型，其中70%～80%(約19．5萬人)和遺傳因素有關［22］。由此可知，PGD技術在我國必然有著廣闊的應用和發展前景。
3．2．2進展近年來，我國輔助生殖技術也不斷進步，1992年5月，我國首例配子子宮腔內移植嬰兒在廣州中山大學附屬醫院分娩，但技術未推廣。1992年6月12日，首例贈卵試管嬰兒誕生;1995年2月6日，首例凍融胚胎試管嬰兒誕生;1996年9月8日，首例代孕試管嬰兒誕生;上述成果均來自北醫三院。1989年，放棄腹腔鏡取卵，陰道鏡下經陰道取卵成為常規手術。經過20年的努力，臨床妊娠率由1987年6．2%(2/32)和1988年4．4%(2/45)，發展到目前35%～45%，活產率25%［23］。我國首例經PGD的女嬰于1998年在中山醫科大學生殖醫學中心誕生。整體上說，我國PGD的發展相對緩慢，限制了PGD的應用，使其臨床效應未能得到充分發揮。目前，全國只有3～5家生殖中心能真正將PGD作為一種常規的診斷技術，能夠診斷的病種也非常有限，主要是染色體疾病。其原因除了PGD技術上的難度要求較高外，缺乏有關技術或程序的標準化規范也是限制PGD臨床應用的一個因素。通過文獻檢索發現，我國大陸廣東、上海、湖南、浙江、河南、山東、云南均報道了PGD周期的成功案例，所診斷的疾病有:杜氏肌營養不良、21-三體綜合征，α、β-地中海貧血，羅伯遜易位，非整倍體篩查，Y染色體微缺失及染色體相互易位等。1999年，中山大學生殖中心應用成熟的顯微操作技術進行胚胎細胞活檢，活檢的單個卵裂球用熒光定量PCR技術進行診斷，獲得國內首例α地中海貧血胚胎種植前基因診斷后妊娠成功［24］。2003年，該中心應用單細胞多重巢式PCR技術對β地貧進行植入前遺傳學診斷，達到優生目的［25］。廣西婦幼保健院生殖中心與中山大學第一附屬醫院生殖中心合作，采用跨越斷裂點PCR技術對α地中海貧血攜帶者夫婦進行PGD獲得臨床妊娠，為廣西地貧的預防提供了一個可供選擇的方法［26］。中南大學鐘昌高等采用巢式PCR分別擴增患者和攜帶者的單個淋巴細胞、行體外授精-胚胎移植治療的健康志愿捐獻者的單個卵裂球細胞的DMD基因48號外顯子缺失位點，建立穩定的經單細胞基因診斷DMD的方法;進一步對在該中心接受超排和體外授精-胚胎移植治療的DMD攜帶者的胚胎活檢后完成PGD，根據診斷結果選擇健康的優質胚胎移植入子宮，達到了阻斷DMD患兒出生的目的［27］。山東省立醫院顏軍昊等運用2l號染色體著絲粒探針熒光原位雜交技術對生育過21三體患兒的高育齡婦女的胚胎進行植入前遺傳學診斷，避免了非整倍體患兒的出生［28］。鄭州大學李剛等應用FISH方法進行PGD，預防遺傳病高危夫婦流產和染色體異常患兒出生取得了進展［29］。浙江大學徐晨明等應用探針對卵裂球進行熒光原位雜交分析，對羅伯遜易位患者進行PGD，防止了患兒出生［30］。
第3篇：缺失的遺傳學效應范文
關鍵詞 男性不育 染色體 核型
造成男性無癥的原因很多，染色體異常是其中重要原因之一。在此，對珠海市婦幼保健院生殖中心121例男性不育患者進行外周血染色體分析，以明確病因，輔助臨床診斷及治療，并進行生育指導。
資料與方法
2010年1～12月收治男性不育患者121例，均已排除泌尿生殖道感染、精索靜脈曲張、輸精管發育不良、隱睪、女方不孕等原因造成的男性不育，取外周血進行淋巴細胞染色體分析。年齡25～40歲，常規分析方法及診斷參考WHO國際標準。
方法：抽取受檢者的外周靜脈血2.0ml，采用EDTA抗凝，用含有小牛血清的RPM培養基做體外淋巴細胞培養，收獲細胞制片，染色體常規胰酶消化G顯帶分析，必要時做C顯帶，銀染。計數25個中期分裂相核型，分析3個顯帶良好的核型，嵌合體計數100個或200個核型以確定其比例。大Y是指Y≥18號染色體，小Y是指Y≤21號染色體。
結 果
121例男性不育患者中染色體異常21例，占全部檢查者的17.4%。其中性染色體異常15例，占全部檢查的12.4%。檢查核型結果，見表1。
男性不育患者中，染色體異常所占比例2.2%～48.3［1］，本次檢查有異常核型患者21例，異常率17.4%，結果與報道相符。
討 論
有學者調查在男性不育患者中，常染色體異常3%～5%，性染色體異常(以Y為主)約10.5%，本組男性不育病例中，性染色體異常12.4%，性染色體異常發生率明顯高于常染色體異常，其中以克氏綜合征多見。
性染色體異常：⑴性染色體數目異常：本組病例以克氏綜合征多見，核型為47，XXY，或嵌合體46，XY/47，XXY。患者智力基本正常或略顯遲鈍，身材高大，四肢細長，短小，發育不良，無生成，有男性發育，胡須、腋毛、稀少。克氏綜合征多余的X染色體來自于父親或者母親減數分裂時染色體的不分離，X染色體的數目越多其表現型越接近女性。多數患者的發育較小或有隱睪史，這說明X染色體對男性性腺的發育有著重要影響，X和Y染色體的平衡性對于早期胚胎的發育極其重要。⑵核型為46，XX的男性：身材矮小，臨床表現似克氏綜合征，超聲波檢查未見女性生殖器官，對此目前有四種解釋：①它是一種性嵌合體，但含Y的細胞是隱匿的，不易被檢出。②Y染色體和常染色體或X染色體之間在減數分裂時有染色體片段交換，使含SRY基因的染色體片段易位到常染色體或X染色體上。③常染色體基因突變，突變基因導致H-Y抗原的表達。④一條X染色體的短臂上能抑制發育的片段丟失或失活［2］。⑶核型為46，XY，大Y或46，XY，小Y個體：Y染色體產生的臨床效應一直以來都有爭議，有人認為大Y屬染色體多態變異，是一種正常的遺傳，無臨床意義。據表1結果和臨床表現相結合，筆者認為大Y地臨床意義是不可忽略的，大Y不能視之為正常的核型。小Y得臨床表現為小，小，與正常Y染色體對比，除了大小不同外，形態和分帶均沒有變化，導致小的可能性是Y染色體減少的染色質成分影響了基因的正常表達，從而導致性器官的發育不全［3］。⑷倒位Y染色體：患者表現為表型正常，但檢查為數量明顯減少。患者的表型正常有可能是因為倒位并不引起遺傳物質的丟失。患者生育能力異常的原因可能是倒位造成染色體結構畸形，配子基因缺失和重復。倒位Y染色體的攜帶者，在生殖細胞的減數分裂過程中，根據配子形成中同源染色體節段相互配對規律，將形成特有的倒位圈。一般來說，倒位片段越短，其重復和缺失的部分越長，形成配子和合子正常發育的可能性越小，臨床表現早期流產，死產的可能性相對較低。相反，倒位片段越長，其重復缺失部分越短，早期流產，死產的可能性相對較高。
常染色體異常：①常染色體畸變：本組病例中常染色體畸變有3例，包括異位2例，倒位1例。本組病例中常染色體畸變比例少，且常染色體畸變包括46，XY，inv(9)。以前很多學者認為9號染色體倒位是正常的多態現象，沒有遺傳物質的丟失不影響表型。但近年來，越來越多得學者提出了不同意見，大量資料表明很多的不育、胎兒畸型、自然流產等與9號染色體臂間倒位有著一定的關系［4］。②常染色體變異：本組病例中有2例46，XY，9qh+，1例46，XY，13s+。對于此類染色體次縊痕增加及隨體的增粗，很多學者認為與男性不育無直接關系，但臨床上又無法忽略此方面因素所造成的影響。
其他因素導致的生育障礙：本組病例中常染色體變異核型100例，即這些患者的不育不是由染色體變異造成的，可能存在需要分子生物學技術才能確定的基因突變所導致的產生障礙或非遺傳學因素造成。Y染色體長臂上存在著控制生成的基因位點AZF，它的缺失或微缺失可導致嚴重的少精、弱精甚至無精。而AZF中最常見的缺失因子是DAZ基因。DAZ基因缺失是造成無癥的一個重要原因［5］。
綜上所述，染色體的異常已嚴重影響男性不育，這些患者的生成與的質量均受到不同程度的影響。因此，在臨床上對無明確原因的少精、弱精、無精癥，或體檢懷疑染色體疾病，應進行染色體核型分析，及早查清病因，減少缺陷兒的發生，為進一步的治療提供依據。
參考文獻
1 馬樂,潘柏年,陳寶英.男性不育與輔助生殖技術.北京:人民衛生出版社,2002:76.
2 葉文虎,趙壽元,李璞,等.現代臨床遺傳學.合肥:安徽科技出版社,1996,12(7):31.
3 陳紹坤,等.Y染色體異常的臨床表現與遺傳相關分析.中國優生與遺傳雜志,2004,12(5):61.
第4篇：缺失的遺傳學效應范文
關鍵詞：光遺傳；抑郁癥；抑郁小鼠模型
中圖分類號：F24文獻標識碼：Adoi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2019.19.041
抑郁癥是一種會嚴重危害人類身心健康的精神疾病，是當今社會中很常見的一種情緒障礙綜合征。抑郁癥患者會呈現出焦慮，自卑，厭世，心境低落等癥狀，重者甚至產生自殺傾向。隨著社會壓力的不斷增大和現代生活節奏的加快，抑郁癥發病率也呈現快速上升的趨勢。據統計，約13%-20%的人曾有過抑郁的體驗，人群中的抑郁癥終生患病率更高達6.1%-9.5%之多。抑郁癥已然成為世界常見的疾病之一，研究降低其發病率的科學方法成為了迫在眉睫的事情。抑郁癥的生物學機制以及治療手段都需要進一步的科學突破，近年來光遺傳學的快速發展，為我們提供了研究神經生物學機制的強有力工具。本研究利用光遺傳學技術設計實驗來研究與抑郁癥發病相關的腦區，從而為抑郁癥發病機制理解及治療提供更好的幫助。
1抑郁癥
作為一種嚴重的精神疾病，科學界提出幾種抑郁癥的發病機制假說，包括幾點：
（1）神經環路假說：該假說認為抑郁癥是由多個腦區參與的，綜合調控發生的。負責情感，決斷，賞罰的腦區對抑郁癥的關系尤為密切。
（2）單胺類神經遞質功能低下假說：多巴胺，去甲腎上腺素和五羥色胺等單胺類物質參與了精神活動，情緒反應，體溫調節等生理反應。該假說認為患者腦內的單胺遞質水平，即5-羥色胺，多巴胺和去甲腎上腺素神經遞質系統功能的低下導致了抑郁癥。
（3）神經營養缺乏假說：在神經發育過程中的生長因子對成年大腦的可塑性起著重要的作用。其中作為中樞神經系統中分布最廣泛，含量最多的腦源性神經營養因子對神經元的生長，分化和損傷修復功能起重要作用。
類似于舍曲林，帕羅西汀和氟西汀的藥物進行的藥物治療和其他形式的治療手段是目前常見的抑郁癥治療方法，雖然這些治療方法的見效較快，但是由于抑郁癥具有高復發性和隱匿性，患者服用的不少藥物都有不良副作用。
2光遺傳學技術
光遺傳學，是將光敏感離子通道蛋白神經元表達，并利用特定波長的光照激發從而實現對目標對象精細調控的學科，即通過操縱神經元來興奮或抑制靶細胞和靶器官。該技術可以對哺乳動物大腦組織進行無損傷的操控，它具有目的性強、精準度高，細胞特異性強等特點。是由2005年Boyden等人證明光刺激綠藻視蛋白可以使神經元產生應答而發現的技術。近年來，光遺傳學在復雜的生物學機制探究，尤其是腦科學等領域的研究中得到了廣泛的應用。2011年，NatureMethods將光遺傳學技術譽為了21世紀神經生物學中最具影響力的技術。
光敏感蛋白在光遺傳研究中發揮著重要的作用，它是光遺傳學的主要工具，被發現于單細胞微生物如綠藻、單胞菌的視蛋白中。光敏感蛋白根據不同的效應可以分為興奮性光敏感蛋白和抑制性光敏感蛋白兩種。視紫紅質-2（ChR2）是目前最常用的興奮性光敏感蛋白，它在被藍光激活后，陽離子內流使細胞去極化，產生動作電位，提高興奮性。視紫紅質（NpHR）是一種常見的抑制性光敏感蛋白，在被黃光激活后會使細胞膜超極化，從而抑制細胞的興奮。
光遺傳學技術自問世來，廣泛應用于動物行為研究，比如用光遺傳學技術使果蠅體內的多巴胺大量釋放，在斑馬魚的軀體感覺神經元的實驗過程中，也發現光照可以使其產生逃避的游泳活動等。在神經生物學領域尤其是精神類疾病等研究中的應用也非常廣泛，可以用于研究焦慮，藥物成癮，恐懼和抑郁癥等領域。利用光遺傳學技術，有研究發現中腦腹側被蓋區（VTA）的神經元可以讓小鼠表現出糖水偏好減少和社交逃避等特征；光遺傳學刺激內側前額葉（mPFC）可以讓“易感”小鼠產生抗抑郁的作用等結論，大量研究表明光遺傳學技術在抑郁癥研究中可以發揮重要的作用。
3光遺傳學探究抑郁癥發病實驗設計
3.1腦區選擇
（1）前額葉皮質：前額葉皮質（PFC）是指覆蓋大腦額葉前部表面的皮層結構。在社會認知的領域中，PFC對情緒認知，社會推理，心理和決策推斷等問題產生了重要影響。現代研究表明，前額葉皮質功能的異常與抑郁癥相關。
（2）中腦腹側被蓋區（VTA）：中腦腹側被蓋區產生的多巴胺可能參與了抑郁癥的發生。對多巴胺能神經元進行特異性的激活或者抑制，可以較為明顯的影響實驗動物的抑郁表現。
（3）伏隔核：伏隔核參與了獎賞環路的組成，伏隔核的損傷與缺失行為的發生和發展有著必然關系。科學家們認為慢性應激是會導致抑郁癥發病的最主要的因素之一，會最終引起獎賞系統GABA能神經元受損。
（4）杏仁核：杏仁核與內分泌調節和自主神經活動的調節有著非常密切的關系，因為杏仁核有可能是機體的情緒整合中樞，可以將感覺信息投射到皮層、下丘腦和腦干諸核團，形成意識水平的情緒反應。
3.2前期準備
選擇同批次相同重量的同齡成年小鼠共100只小鼠，其中對照組20只小鼠，實驗組80只小鼠。實驗組共分為16組，四種腦區，每種腦區又分別注射興奮性光敏感蛋白ChR2和抑制性光敏感蛋白NpHR，同一腦區注射相同的光敏感蛋白的小鼠又分為兩組進行不同方式抑郁癥小鼠建模。對照組注射攜帶GFP的病毒載體。各組小鼠在相應腦區注射相應視蛋白后，按腦區分類將光纖分別埋入DP，MO，VTA，PFC四種腦區注射上方附近，術后對小鼠進行單籠飼養，約3到4周后開始進行行為學試驗。3.3建立抑郁癥研究的模型
（1）糖水偏好模型。將各組小鼠放在一系列的溫和應激之下，使其受到不可預知的刺激。這些刺激包括使小鼠挨餓，不定時潑灑冰水，束縛小鼠等等。在經過三周的溫和刺激之后，觀察小鼠對糖水的偏好性并同對照組對比，小鼠對于糖水的偏好明顯降低，并同時出現攻擊力降低，毛色變差等現象。判斷為小鼠的缺乏，成功建立抑郁癥基礎模型。
（2）公鼠造模。經過篩選，選擇進攻能力較強的大鼠（大白），和進攻能力很弱的小鼠（小黑）進行實驗。將小黑作為入侵鼠放在大白的籠子中，并讓他們進行身體接觸，每天15分鐘左右。在每天其余時間內將大白和小黑用帶小孔的透明隔板隔開，讓小黑可以看到聞到大白，從而對小黑造成心理陰影。十五天后，將大白盒小黑共同放入社會交互實驗箱中進行社會交互實驗，試驗箱中分為了角落區和交互區。分別在交互區有大白和無大白的情況下，觀察小黑在角落區和交互區停留的時間多少，成功建立抑郁癥基礎模型。
3.4利用光遺傳學技術操縱興奮或抑制小鼠的腦區
分別用公鼠造模和糖水偏好兩種基礎模型得到的抑郁小鼠進行光遺傳學操作實驗。已注射光敏感蛋白的實驗小鼠，可以在適合光刺激情況下興奮（ChR2）或抑制（NpHR）該腦區的神經元，從而實現對該4個腦區的調控，探究相應腦區的興奮或抑制對抑郁癥小鼠模型行為的影響。
將不同的抑郁癥建模方式得到的小鼠，選擇固定頻率對相應腦區進行光刺激一段時間，對于“公鼠造模模型實驗組”，統計實驗小鼠在角落區和交互區停留的時間比例，對于“糖水偏好實驗組”，觀察統計實驗小鼠對糖水的喜好程度，根據光刺激前后小鼠行為變化來推斷抑郁癥發病相關的腦區。
4總結與展望
第5篇：缺失的遺傳學效應范文
1997年的科幻電影《Gattaca》(《太空夢》)講述了一個“基因決定命運”的未來世界。男主人公因為檢測出帶有近視、心臟病等缺陷基因，被預言將一生身體虛弱甚至早早死亡。他從出生起就被排除在“精英人群”之外，盡管向往太空，并且一直為此付出不懈的努力，但卻無緣而且無權接受宇航員的專業訓練。當時的人們或許不會想到，類似的故事發生在現實生活中只經過了短短十來年的時間。
2009年6月，以高分通過廣東省佛山市公務員考試的小周、小謝和小唐被要求在體檢復檢中進行基因檢測，繼而因“攜帶地中海貧血基因”被取消了錄用資格。3名考生認為佛山市人保局“基因歧視”，并將之告上法庭，此案被稱為“中國基因歧視第一案”。2010年9月3日此案以3考生敗訴宣告結案，但是它在社會上引發的熱議還遠遠沒有落下帷幕。
地貧基因攜帶=血液病?
法院宣判的重要依據之一，就是根據中國醫學科學院血液學研究所所出具的咨詢回復意見，認定“3考生攜帶地貧基因的事實構成醫學理論上的‘血液病’同時也屬于《公務員錄用體檢通用標準》法律意義上的‘血液病’”。
地中海貧血(Thalassemia)又稱海洋性貧血，因其在地中海地區最早被報道也較為多發而得名，是一系列遺傳性的溶血性貧血病的總稱。在人的血液中，紅細胞中的血紅蛋白擔負著攜帶氧氣以供應全身細胞生命代謝的需要的重任，而地貧患者紅細胞運輸氧氣的能力有限，同時伴有紅細胞脆性和發生溶血的危險，從而會造成貧血。
地中海貧血可分為a、B、p和4種類型，小周等被檢出的是a型地中海貧血，即a珠蛋白基因缺陷造成的地中海貧血。人類的a珠蛋白基因有4個，分別位于兩條染色體上，當4個基因均缺失或缺陷時，患者通常不能存活。3個基因缺失或缺陷時，患者表現為輕度到中度的貧血。在2個基因缺失或缺陷的輕型和1個基因缺失或缺陷的靜止型地貧中，如果缺陷基因局限于1條染色上，就稱為“地貧基因攜帶”。小周等3位基因檢測的結果正是屬于這種類型。這類的地貧在臨床上沒有癥狀，一般也無須治療，醫生最多只是建議注意避免長期劇烈運動以及不到高原工作。
“地貧基因攜帶”雖然從名義上屬于“血液病”，但是它又和白血病、血友病、再生障礙性貧血等尋常意義上的血液病有著本質差別。
既然我國在招生和招工的體檢標準中，已經將血色素含量、肝功能異常等項目做了非常詳細的規定和解釋，避免將一些“沒有明顯癥狀、基本不影響工作能力”的疾病作為判定受檢者“不適合求學或者工作”的理由，那么，為什么不可以在血液病、免疫系統疾病以及慢性病這些機理復雜、病情千差萬別的疾病的判定上也效法這一點呢?
基因≠命運的宣判
將攜帶某種“不利基因”作為“體檢不合格”的理由，實際上是將“疾病基因”等同于患病，這在科學上和邏輯上都是站不住腳的。
人類基因組計劃完成之初，人們曾很興奮地宣告破解生命的奧秘將指日可待。但是。隨著科研的進展，人們愈發發現，獲取基因信息只是萬里的最初一小步，我們只是接觸到了生命最基本的藍圖，如何從這藍圖搭建起支撐生命的血肉之軀，還有無數的謎團等待我們解讀。
應該說，基因只是決定生物性狀(遺傳學上稱作表型)的“內因”之一，其是否表達，表達的程度都與外界環境的誘導息息相關。就好像同卵孿生的兄弟或者姐妹之間就具有完全相同的核基因型，但是后天影響，會讓他們成長為極富個性的不同個體。如果只片面地強調基因的作用，認為僅僅基因就可以注定一個人的一切，就好像把雞蛋放在冰箱里還希望它能孵出小雞一樣，是非常可笑的。
具體到人類的疾病，這是一門非常深奧的學問。有些疾病屬于遺傳病，而大部分還只是“受遺傳因素影響的疾病”，易感基因只能反映癥狀前的患病傾向，并不等同于致病基因。哪怕是在遺傳病當中，也不可能下斷言說帶有某個基因就一定會患病。即便是目前研究比較透徹、機理明確的、由較少的基因控制的遺傳病，也只有在致病基因為顯性或者隱形基因純合子的時候才會發病。如果致病基因為隱形基因，攜帶者是不會表現出癥狀的，但要注意避免和另一個同種疾病異性基因攜帶者婚配，生出隱形純合子的患兒。再退一步說，就算致病的是顯性基因，根據基因顯性作用是否完全，病情也會千差萬別。所以，將帶有某種疾病易感基因等同于疾病患者是簡單而粗暴的。
另外，還有一個發病時間的問題。有些疾病在人很小的時候就會發病，而有些疾病，如亨廷頓氏舞蹈癥，其病情有一個逐漸累積的過程，大部分病人發病時已經五六十歲，接近或者到達了正常的退休年齡，如果由于其基因而認定其沒有工作能力，顯然是不合理的。
攜帶疾病基因的好處
更何況，據遺傳學家估計，其實每個人身上至少帶有五六種以上的疾病相關基因，只是因為它們沒有機會表現出來，所以絕大多數人一輩子都不會知道罷了。如果將帶有疾病相關基因的人都視作病人的話，那么可以肯定地說，全世界沒有一個完全健康的人。
其實從某種角度上來說，有些疾病相關基因帶來的也未必全是負面影響。在生命的演化過程中，存在本身很多時候就意味著具有一定合理的理由。例如地貧攜帶者的紅細胞出現異常，就不適合瘧原蟲寄生，因此其對瘧疾的抵抗能力要強于正常人。在非洲、中國兩廣云貴等瘧疾仍然肆虐的地區，地中海貧血基因攜帶者的比率就比世界上其他地區要來得高，這是進化上的一種保護性的適應現象。
誰有權看我的基因?
此案的另一個爭議的核心是：用人單位及其指定醫療機構是否有權要求或強迫雇員進行基因檢測。這涉及到基因檢測是否必要，或者說是基因檢測的適用范圍的問題。從公共健康的角度上來看，基因技術的發展原本是一件好事。北京大學醫學部醫學人文系的胡林英副教授表示， “預報性基因檢測能使那些原先并不知道自己處于易感狀態的人，有機會通過基因檢測獲知自己對某種疾病的易感性，從而提前有針對性地加以預防，因此，社會立法應該鼓勵公眾充分利用基因檢測，預防潛在的疾病風險”。
但與此同時，基因也是一種隱私。四川大學法學院周偉教授強調，“由于一旦被確定系特定基因型的攜帶者，健康個體即可被斷言在未來可能會成為某種疾病的患者，或者較之于其他非攜帶者有更大的幾率罹患某種疾病”，因此， “公民享有的基因隱私既包括通常意義上隱私權所包含的知曉自身的基因構成狀況且獨占該信息不為他人所知悉的權利，也包括獨有的不知曉自身基因構成狀況，且阻止他人知曉自身基因構成狀況的權利，亦即‘基因的不知情權’”。
比如說有乳腺癌家族史的女性進行BRCA(乳腺癌相關基因)的基因檢測，如
果檢測結果是陽性的話，該女性很可能會在冒著罹患乳腺癌失去生命的危險，和進行預防性切除手術之間反復煎熬。這種巨大的精神壓力非但是沒有必要，而且是非常不人道的。因此。除非是刑事訴訟法授權的法醫鑒定等，基因檢測應該是建立在本人(在本人無完全民事行為能力時其監護人)知情同意的基礎上。任何人或機構都沒有權力在未征得本人書面同意的前提下將檢測結果透露給第三者，更不能將其用作醫學之外的用途。
基因岐視，每個人都可能成為受害者
無獨有偶，就在“中國基因歧視第一案”還鬧得沸沸揚揚的時候，有媒體曝出某資深的審計專業人士郎浩(化名)因為“懷疑地貧”而在求職中被廣州某知名國企拒之門外的新聞，說明類似的基因歧視事件正在向其它領域蔓延。這為我們又一次敲響了警鐘：既然政府機關可以要求檢查求職者的基因信息，那么，企業和其他用人單位自然也有可能群起而仿效。
地貧基因在我國南部省份攜帶率非常高，廣東省就達到了12％，一旦這種歧視的風氣受到助長，后果將會非常嚴重。北京大學生命科學學院院長饒毅教授在接受本刊采訪時也指出： “我們所有的人，都攜帶不同的基因突變，有些在某些情況下就成了發病因素，目前能檢測其中的一部分、不能檢測全部。如果繼續按廣東佛山的做法，以后我們全體都要失去工作。”
此外，中國醫學科學院，北京協和醫學院生命倫理學研究中心的研究員還警告我們這些案件還可能帶來一些其它的憂慮。其一，可能會造成“隱形”的基因歧視，比如雇主不明說是因為基因的問題而以其他的理由拒絕錄用；其二， “這個案件也向社會公眾傳遞了基因攜帶者在求職時不受歡迎的信息，這也許會增加現實生活中對攜帶者的區別對待，比如在擇偶方面”(《醫學論壇網》)，甚至加深社會的分化。極端情況下，還會導致“試圖通過控制婚配遺傳因子來改進人種”的“基因法西斯主義”。
而且，由于可見的歧視行為，長此以往大家對基因檢測的態度必定是恐懼和抵觸的，對公眾健康事業而言，可能會喪失一些預防疾病的機會，對基因科學的發展來說，公眾的拒絕也勢必會造成負面的效應。如何有效地規范基因檢測，避免基因歧視已經是當前不容回避而且迫在眉睫的問題，如果容忍基因技術的濫用，人人都將成為基因歧視的受害者。
未雨綢繆。積極立法
早在1997年11月11日，聯合國教科文組織就通過了《世界人類基因組與人權宣言》，明確指出： “每個人不管他們的遺傳特征如何，都有權利要求尊重他們的尊嚴，尊重他們的權利”，“任何人都不應受到基于遺傳特征的歧視，因為這類歧視是要侵犯人權、基本自由和人類尊嚴的。”這也是歐美等國家反基因歧視立法的依據之一。
我國的《就業促進法》當中也有明文規定，禁止對傳染病病原攜帶者進行歧視。“這不是醫學問題，是倫理學問題”，中國醫學科學院基礎醫學研究所、中國協和醫科大學醫學遺傳學系的研究員黃尚志強調。
現在佛山一案已經引發了社會各界，如法學、倫理學、社會學和遺傳學學術界對基因歧視這一問題的廣泛關注，反映了民眾期望用法律保護弱勢群體的權利和利益的強烈愿望，社會各界也都在積極呼吁盡快開展反基因歧視的立法研究。
第6篇：缺失的遺傳學效應范文
1 單核苷酸多態性概述
單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）是指在基因組水平上由單個核苷酸變異所引起的DNA序列多態性，包括單堿基的轉化、顛換、插入和缺失等[4]，其群體發生頻率大于1%。根據所在位置不同，SNP可分為編碼區SNP（coding SNP， cSNP）、內含子區SNP和調控區SNP（regulatory SNP，rSNP）。其中，cSNP根據是否改變編碼的氨基酸又可分為同義cSNP（synonymous cSNP）和非同義cSNP（non-synonymous cSNP）。不同類型SNP可以通過不同機制影響基因功能。非同義cSNP 可引發蛋白質氨基酸序列發生改變，通常是導致生物性狀改變的直接原因。同義cSNP 可通過改變mRNA的二級結構[5]、翻譯速度[6]，致使蛋白質的結構和功能發生變化。內含子區SNP 能夠改變剪接位點的活性，進而影響基因的功能[7]。調控區的rSNP 則可通過影響啟動子元件來調控基因的表達。作為繼限制性片段長度多態性（restriction fragment length polymorphism，RFLP）和微衛星多態性（microsatellite polymorphism）后的第三代遺傳標記，SNP具有以下優點：①數量巨大，分布廣泛，是人類最常見的可遺傳變異；②具有高度穩定性，突變率極低；③部分SNP可能會影響基因的表達水平或產物蛋白質的結構和功能；④SNP只有兩種等位基因型（雙等位基因標記），易于基因分型及估算等位基因頻率，有助于實現SNP快速、自動化及規模化檢測。
上述遺傳學和生物學特性決定了SNP更適合應用于復雜性狀和復雜疾病的遺傳機制研究。此類研究主要有以下三個方面：①基于遺傳流行病學的關聯分析，研究SNP引起個體或群體疾病易感性、抵抗力、藥物反應性及其他遺傳表型的差異；②基于SNP影響基因表達的分子機制研究，分析SNP對基因轉錄、翻譯及翻譯后蛋白質折疊的影響；③在生化和細胞水平進行研究，通過分析酶活性、細胞信號通路等來闡釋SNP對基因功能的影響。
2 白癜風易感基因SNP關聯性的研究
白癜風遺傳發病機制研究主要集中于白癜風易感基因SNP關聯性的分析和探討。現有研究主要選擇參與黑素細胞生物學過程且與白癜風病因學說相關的基因為候選基因，特別關注可能具有功能效應的SNP位點，如非同義cSNP或啟動子區rSNP，通過進行大規模白癜風遺傳易感性研究，獲得翔實證據，并在此基礎上結合白癜風氧化還原失衡、自身免疫應答等方面進行系統探討，以期更全面、綜合地研究白癜風發病機制。
2.1 氧化應激相關的分子流行病學研究：研究證實氧化應激相關基因的變異與白癜風易感性相關，可能通過氧化應激損傷，致使表皮黑素細胞發生壞死或凋亡的風險增高。研究顯示：①谷胱甘肽巰基轉移酶（Glutathione S-transferases，GSTs）是重要的抗氧化酶，能夠對抗氧化應激、保護細胞[8]。GSTs基因外顯子區SNP與白癜風易感性相關，GSTT1基因缺失型影響基因轉錄表達，可能導致抗氧化酶表達量下降或功能障礙，且與GSTM1基因存在聯合作用，兩段基因共同缺失的個體罹患白癜風風險顯著增高[9]；②過氧化氫酶（Catalase，CAT）是過氧化氫酶體的標志酶。研究證實白癜風患者存在CAT酶活性的降低及過氧化氫的大量蓄積[10-11]。CAT基因啟動子區-89 A>T與白癜風易感性顯著相關，攜帶CAT-89AA的個體血清CAT酶活性較高，其對機體的保護作用呈現劑量相關效應[12]；③ 環氧合酶-2（Cyclooxygenase2，COX2）是具有環氧合酶和過氧化物酶功能的雙重酶。此外，COX2能夠調控表皮角質形成細胞產生前列腺素E2 （Prostaglandin E2，PGE2）[13-14]，進而調節表皮黑素細胞增殖和黑素合成過程[15-16]。COX2啟動子區-1195A>G與白癜風易感性密切相關，G等位基因能夠通過降低COX2 mRNA水平，進而降低PGE2表達量，是白癜風的危險性因素[17]；④兒茶酚鄰位甲基轉移酶（Catechol-O-Methylt-ransferase，COMT）是降解兒茶酚胺的主要代謝酶。COMT基因啟動子區-158 G>A位點能夠增加尋常型白癜風的患病風險，這種影響在早發型白癜風、具有白癜風家族史以及女性患者中更為顯著[18]；⑤ 核因子E2相關因子2（Nuclear factor erythroid-2- related factor 2，Nrf2）是氧化應激相關的轉錄因子，Nrf2基因啟動子區-650C>A與白癜風易感性相關[19]。
2.2 自身免疫相關的分子流行病學研究：大量研究表明白癜風與自身免疫密切相關，異常自身免疫應答介導表皮黑素細胞破壞。研究發現多個免疫相關基因變異與白癜風遺傳易感性關系密切，主要包括：① 人類白細胞抗原（Human leukocyte antigen，HLA）多個SNP位點與白癜風相關，此外補體（Complement，C）分子C4的編碼基因C4B 異常及其HLA的關系可能是本病的危險因素[23]；② 抗原處理相關基因：TOLL樣受體家族（Toll like receptor，TLR）中TLR2和TLR4[34]以及抗原處理蛋白（Transporter associated with antigen processing，TAP）-1 基因多態性與白癜風存在關聯性[26]；③ 免疫活化相關基因：細胞毒性T 淋巴細胞抗原4（Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）基因[24]和編碼CD4的CD4*A4等位基因[28]及甘露（聚）糖結合凝集素（ Mannan-binding Lectin，MBL2）[30]可能在白癜風的遺傳病因學上起到一定作用；④ 免疫調節相關基因：自身免疫調節因子（autoimmune regulator，AIRE）[29]、白細胞介素（Interleukin，IL）-4（IL-4）[31]、IL-10[32]、IL-19[33] 白介素1 受體拮抗劑（Interleukin 1 receptor antagonist，IL1-RN）[24]等基因變異能夠增加個體罹患白癜風的風險性；⑤ 誘導型一氧化氮合酶（Inducible nitric oxide synthase，iNOS）能夠催化受損機體生成一氧化氮，后者參與多種自身免疫性疾病的發病過程[20]。研究表明一氧化氮可能通過參與黑素細胞破壞和調節自身免疫在白癜風發病中發揮作用[21]。iNOS -954 G>C與白癜風有明顯的相關性，攜帶C等位基因的個體血清iNOS活性較高[22]。此外，血管緊張素轉化酶（Angiotensin converting enzyme，ACE）基因的I/D 多態性[25]以及X-盒結合蛋白1（X-box binding protein 1，XBP1）基因 4804 G>C位點與HLA-DRB1*07間的上位效應[27]與白癜風的發病具有明顯的相關性。
2.3 黑素細胞凋亡相關的分子流行病學研究：Fas蛋白及其配體FasLG是重要的細胞凋亡相關膜表面分子，參與細胞毒性T淋巴細胞的殺傷機制，介導淋巴細胞凋亡，其基因變異或功能異常能夠引發多種疾病的產生[35-38]。研究證實白癜風患者皮損、外周血單個核細胞上和循環中有Fas/FasL及sFas/sFasL的異常表達[39]。此外，白癜風自身免疫機制研究發現阻斷Fas與FasL結合及相互作用能夠在一定程度上抑制 CD4+T淋巴細胞介導的黑素細胞破壞[40]。我們前期工作發現FAS基因啟動子區-1377G>A可能通過改變該基因的轉錄活性，影響細胞免疫功能，導致黑素細胞損傷，進而增加白癜風罹患風險[41]。
2.4 黑素細胞相關基因的分子流行病學研究：芳香烴受體（Aryl hydrocarbon receptor，AHR）是一種胞漿轉錄因子，能夠結合于黑素細胞相關基因的啟動子區，通過調控其轉錄活性參與調節黑素細胞增殖分化及黑素合成過程[42-45]。AHR基因多態性或功能障礙，可能通過影響黑素細胞相關基因的轉錄表達，調控皮膚著色過程，進而增加個體對白癜風的易感性。前期研究證實，AHR基因啟動子區-129 C>T與白癜風易感性顯著相關，其中T等位基因具有保護作用，能夠降低個體罹患白癜風的風險性[46]。此外，酪氨酸酶基因（TYR）[47]、酪氨酸酶相關蛋白1基因（TRP1）[48-49]、雌激素受體基因（ESR1）[50]、黑素皮質素受體基因（MC1R）[51]及黑素細胞增殖基因（MYG）[52]等基因多態性與白癜風相關。
2.5 其他：研究發現一些與神經機制、黑素細胞粘附、細胞自噬、微環境等方面相關的基因多態性可能增加個體對白癜風易感性，如：細胞周期蛋白依賴性激酶基因（CDK5RAP1）、盤狀結構域受體1基因（DDR1）[53]、紫外線照射耐藥相關基因（UVRAG）[54]、干細胞因子基因（SCF）[55]、干細胞生長因子基因（SCGF）[55]和內皮素-1基因（EDN1）[56]等。
3 討論
白癜風易感基因多態性的研究進行了十多年，在國內外多個研究課題組的努力下，此領域取得了顯著成果。目前，已經明確了白癜風與數十種易感基因或候選基因SNP位點的關系，也通過功能學研究進一步探討了部分基因多態性參與白癜風黑素細胞損傷的生物學機制，極大地促進了白癜風遺傳機制研究的發展，對于全面深入了解白癜風復雜的發病機制意義重大。在白癜風遺傳學機制取得長足進步的同時，我們更應該關注現有研究尚存在以下問題：①對于同一基因或同一SNP位點的關聯分析，結論有時大相徑庭，甚至相反。主要發生在不同種族人群的研究間，在同種族人群研究中也存在這種結論相悖的情況；②白癜風是復雜的多基因疾病，多個基因聯合作用構成遺傳背景，同時在環境因素的制約下參與黑素細胞損傷過程。現有研究多為單個基因多位點或單個位點與白癜風相關性的分析，缺乏多基因多態性的聯合分析。此外，如果對每一個SNP都進行獨立研究，那么對幾百萬SNP的研究就會導致成千上萬次的假關聯，結果會掩蓋真實的關聯性；③基于遺傳流行病學的關聯分析方法，有助于建立序列變異與白癜風罹患風險之間的關系，且為基因在整體水平的功能研究提供重要線索，但部分研究未深入開展相關基因的功能學檢測，難以在生物化學方面和細胞水平闡明基因參與白癜風的生物學機制；④部分研究涉及到基因多態性的功能學研究，主要集中于對非同義cSNP和啟動子區rSNP的生物學機制研究。目前，對于rSNP的功能學研究僅局限在其對啟動子區轉錄活性影響的檢測，而未能深入了解并明確rSNP的具體分子調控機制。此外，對于內含子SNP及同義cSNP的功能學研究甚少，且缺乏較為有效、可靠的研究手段，無法在基因轉錄水平、轉錄后水平、翻譯水平、翻譯后蛋白折疊及蛋白的細胞定位水平全面分析SNP對基因功能的影響；⑤通過SNP功能學研究得到的結論在一定程度上反映了SNP對基因功能影響的機制，但對于SNP是否參與白癜風發病、如何參與以及作用重要程度等機理的解釋還不夠深刻。
綜合分析目前研究現狀，可為今后研究提出以下建議：①增加樣本量，提高樣本均質性和代表性，有益于客觀反映實際情況。選擇人群起源相同且各項性狀特征對應良好的患者和對照入組，以排除非處理因素的干擾，真實反映SNP與疾病的關聯效應；②在單基因多態性與白癜風關聯研究的基礎上，加強多基因聯合分析；③應用致病等位基因與其周圍SNP的連鎖不平衡性提高關聯分析的效果。與疾病相關聯的陽性標記未必可確定其周圍的致病序列，且采用任何一個或少數標記得到的陰性關聯分析結果并不能排除其周圍序列對疾病的風險，針對上述情況可應用一系列隨機SNP掃描標記周圍的DNA序列以期發現能指示起病效應的關聯信號；④從多水平、多角度加強白癜風易感基因和候選基因SNP位點的功能學研究，將微觀研究與宏觀研究有機結合，有助于闡明白癜風的發病機制，也為研發高效且特異性強的治療手段提供新思路。
[參考文獻]
[1]Yaghoobi R，Omidian M，Bagherani N.Vitiligo： A review of the published work[J].J Dermatol，2011，38：419-431.
[2]Shajil E，Chatterjee S，Agrawal D，et al.Vitiligo： pathomechanisms and genetic polymorphism of susceptible genes[J].Indian J Exp Biol，2006，44：526-539.
[3]Spritz RA.The genetics of generalized vitiligo[J].Exp Dermatol，2006，15：850-851.
[4]Brookes AJ.The essence of SNPs[J].Gene，1999，234：177-186.
[5]Shen LX，Basilion JP，Stanton VP.Single-nucleotide polymorphisms can cause different structural folds of mRNA[J].PNAS，1999，96：7871.
[6]Komar AA.SNPs， silent but not invisible[J].DNA，2007，5：3.
[7]Thi Tran HT，Takeshima Y，Surono A，et al.A G-to-A transition at the fifth position of intron-32 of the dystrophin gene inactivates a splice-donor site both in vivo and in vitro[J].Mol Genet Metab，2005，85： 213-219.
[8]Nebert DW，Vasiliou V.Analysis of the glutathione S-transferase （GST） gene family[J].Hum Genomics，2004，1： 460-464.
[9]Liu L，Li C，Gao J，et al.Genetic polymorphisms of glutathione S-transferase and risk of vitiligo in the Chinese population[J].J Invest Dermatol，2009，129：2646-2652.
[10]Schallreuter KU，Elwary S，Gibbons NCJ，et al.Activation/deactivation of acetylcholinesterase by H2O2： more evidence for oxidative stress in vitiligo[J]. Biochem Biophys Res Commun，2004，315：502-508.
[11]Maresca V，Flori E，Briganti S，et al.Correlation between melanogenic and catalase activity in in vitro human melanocytes： a synergic strategy against oxidative stress[J].Pigment Cell Melanoma Res，2008，21： 200-205.
[12]Liu L，Li C，Gao J，et al.Promoter variant in the catalase gene is associated with vitiligo in Chinese people[J].J Invest Dermatol，2010，130：2647-2653.
[13]Chun KS，Langenbach R.A proposed COX-2 and PGE2 receptor interaction in UV-exposed mouse skin[J].Mol Carcinog，2007，46：699-704.
[14]Rundhaug JE，Mikulec C，Pavone A，et al.A role for cyclooxygenase-2 in ultraviolet light-induced skin carcinogenesis[J].Mol Carcinog，2007，46：692-698.
[15]Scott G，Leopardi S，Printup S，et al.Proteinase-activated receptor-2 stimulates prostaglandin production in keratinocytes： analysis of prostaglandin receptors on human melanocytes and effects of PGE2 and PGF2alpha on melanocyte dendricity[J].J Invest Dermatol，2004，122：1214-1224.
[16]Parsad D，Pandhi R，Dogra S，et al.Topical prostaglandin analog （PGE2） in vitiligo-a preliminary study[J]. Int J Dermatol，2002，41：942-945.
[17]Li M，Gao Y，Li C，et al.Association of COX2 functional polymorphisms and the risk of vitiligo in Chinese populations[J].J Dermatol Sci，2009，53：176-181.
[18]Li K，Li C，Gao L，et al.A functional single-nucleotide polymorphism in the catechol-O-methyltransferase gene alter vitiligo risk in a Chinese population[J].Arch Dermatol Res，2009，301：681-687.
[19]Guan CP，Zhou MN，Xu AE，et al.The susceptibility to vitiligo is associated with NF-E2-related factor2 （Nrf2） gene polymorphisms： a study on Chinese Han population[J].Exp Dermatol，2008，17：1059-1062.
[20]Holan V，Krulova M，Zajicova A，et al.Nitric oxide as a regulatory and effector molecule in the immune system[J].Mol Immunol，2002，38：989-995.
[21]Cals-Grierson MM，Ormerod A.Nitric oxide function in the skin[J].Nitric Oxide，2004，10：179-193.
[22]Zhang Y，Li C，Li K，et al.Analysis of Inducible Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphisms in Vitiligo in Han Chinese People[J].PloSone，2011，6：e27077.
[23]Tastan HIB，Akar A，Orkunoglu FE，et al.Association of HLA class I antigens and HLA class II alleles with vitiligo in a Turkish population[J].Pigment Cell Res，2004，17：181-184.
[24]Pehlivan S，Ozkinay F，Alper S，et al.Association between IL4 （-590）， ACE （I）/（D）， CCR5 （Delta32）， CTLA4 （+ 49） and IL1-RN （VNTR in intron 2） gene polymorphisms and vitiligo[J].ACE，2009，1000：292.
[25]Jin SY，Park HH，Li GZ，et al.Association of angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism of vitiligo in Korean population[J].Pigment Cell Res，2004，17：84-86.
[26]Casp C，She J，McCormack W.Genes of the LMP/TAP cluster are associated with the human autoimmune disease vitiligo[J].Genes Immun，2003，4：492-499.
[27]Ren Y，Yang S，Xu S，et al.Genetic variation of promoter sequence modulates XBP1 expression and genetic risk for vitiligo[J].PloS Genet，2009，5：e1000523.
[28]Zamani M，Tabatabaiefar M，Mosayyebi S，et al.Possible association of the CD4 gene polymorphism with vitiligo in an Iranian population[J].Clin Exp Dermatol，2010，35： 521-524.
[29]Tazi-Ahnini R，McDonagh A，Wengraf D，et al.The autoimmune regulator gene （AIRE） is strongly associated with vitiligo[J].Br J Dermatol，2008，159：591-596.
[30]Onay H，Pehlivan M，Alper S，et al.Might there be a link between mannose binding lectin and vitiligo[J]？ Eur J Dermatol，2007，17：146-148.
[31]Imran M，Laddha N，Dwivedi M，et al.Interleukin-4 Genetic Variants Correlate With Its Transcript And Protein Levels In Vitiligo Patients[J].Br J Dermatol，2012，DOI： 10.1111/j.365-2133.012.11000.x.
[32]Abanmi A，Al Harthi F，Zouman A，et al.Association of interleukin-10 gene promoter polymorphisms in Saudi patients with vitiligo[J].Dis Markers，2008，24：51-57.
[33]Kingo K，Reimann E，Karelson M，et al.Association Analysis of Genes of the IL19 Cluster and Their Receptors in Vitiligo Patients[J].Dermatol，2010，221： 261-266.
[34]Karaca N，Ozturk G，Gerceker B，et al.TLR2 and TLR4 gene polymorphisms in Turkish vitiligo patients [J].J Europ Acad Dermatol Venereol，2012， DOI： 10.1111/j.468-3083.2012.04514.x.
[35]Mullighan CG，Heatley S，Lester S，et al.Fas gene promoter polymorphisms in primary Sjogren's syndrome[J]. Ann Rheum Dis，2004，63：98-101.
[36]Nolsoe R，Kelly J，Pociot F，et al.Functional promoter haplotypes of the human FAS gene are associated with the phenotype of SLE characterized by thrombocytopenia[J].Genes Immun，2005，6：699-706.
[37]Agarwal K，Czaja AJ，Donaldson PT.A functional Fas promoter polymorphism is associated with a severe phenotype in type 1 autoimmune hepatitis characterized by early development of cirrhosis[J].Tissue Antigens， 2007，69：227-235.
[38]Geleijns K，Laman JD，van Rijs W，et al.Fas polymorphisms are associated with the presence of anti-ganglioside antibodies in Guillain-Barr syndrome[J].J Neuroimmunol，2005，161：183-189.
[39]Kim NH，Jeon S，Lee HJ，et al.Impaired PI3K/Akt activation-mediated NF-kappaB inactivation under elevated TNF-alpha is more vulnerable to apoptosis in vitiliginous keratinocytes[J].J Invest Dermatol，2007，127： 2612-2617.
[40]Lambe T，Leung JCH，Bouriez-Jones T，et al.CD4 T cell-dependent autoimmunity against a melanocyte neoantigen induces spontaneous vitiligo and depends upon Fas-Fas ligand interactions[J].J Immunol，2006，177：3055-3062.
[41]Li M，Sun D，Li C，et al.Functional polymorphisms of the FAS gene associated with risk of vitiligo in Chinese populations： a case-control analysis[J].J Invest Dermatol，2008，128：2820-2824.
[42]Frericks M，Burgoon LD，Zacharewski TR，et al.Promoter analysis of TCDD-inducible genes in a thymic epithelial cell line indicates the potential for cell-specific transcription factor crosstalk in the AhR response[J].Toxicol Appl Pharmacol，2008，232：268-279.
[43]Sun Y，Boverhof D，Burgoon L，et parative analysis of dioxin response elements in human， mouse and rat genomic sequences[J].Nucleic Acids Res，2004，32：4512-4523.
[44]Luecke S，Backlund M，Jux B，et al.The aryl hydrocarbon receptor （AHR）， a novel regulator of human melanogenesis[J].Pigment Cell Melanoma Res，2010，23：828-833.
[45]Jux B，Kadow S，Luecke S，et al.The aryl hydrocarbon receptor mediates UVB radiation-induced skin tanning[J].J Invest Dermatol，2010，131： 203-210.
[46]Wang XW，Li K，Guo S，et al.The association of functional polymorphisms in the aryl hydrocarbon receptor （AHR） gene with the risk of vitiligo in Han Chinese populations[J].Br J Dermatol，2012，166： 1081-1087.
[47]Jin Y，Birlea SA，Fain PR，et al.Variant of TYR and autoimmunity susceptibility loci in generalized vitiligo[J].N Engl J Med，2010，362：1686-1697.
[48]Manga P，Sato K，Ye L，et al.Mutational analysis of the modulation of tyrosinase by tyrosinase-related proteins 1 and 2 in vitro[J].Pigment Cell Res，2000，13：364-374.
[49]R.S， Y.Z， G.B et al.Mutant alleles at the brown locus encoding tyrosinase-related protein-1（TRP-1） affect proliferation of mouse melanocytes in culture[J].Pigment Cell Res，2000，13：337-344.
[50]Jin SY，Park HH，Li GZ，et al.Association of estrogen receptor 1 intron 1 C/T polymorphism in Korean vitiligo patients[J].J Dermatol Science，2004，35：181-186.
[51]Szell M，Baltas E，Bodai L，et al.The Arg160Trp allele of melanocortin-1 receptor gene might protect against Vitiligo[J]. Photochem Photobiol，2008，84：565-571.
[52]Philips MA，Kingo K，Karelson M，et al.Promoter polymorphism-119C/G in MYG1 （C12orf10） gene is related to vitiligo susceptibility and Arg4Gln affects mitochondrial entrance of Myg1[J].BMC Med Genet，2010，11：56.
[53]De Castro CCS，Do Nascimento LM，Walker G，et al.Genetic variants of the DDR1 gene are associated with vitiligo in two independent Brazilian population samples[J].J Invest Dermatol，2010，130：1813-1818.
[54]Jeong TJ，Shin MK，Uhm YK，et al.Association of UVRAG polymorphisms with susceptibility to non-segmental vitiligo in a Korean sample[J].Exp Dermatol，2010，19：e323-e325.
[55]Lan CCE，Ko YC，Tu HP，et al.Association study between keratinocyte-derived growth factor gene polymorphisms and susceptibility to vitiligo vulgaris in a Taiwanese population： potential involvement of stem cell factor[J].Br J Dermatol，2009，160：1180-1187.
第7篇：缺失的遺傳學效應范文
以單核苷酸多態性（SNP）為核心的DNA分子標記：SNP是基因組中單個堿基缺失和插入，單個核苷酸的顛換產生的差異。SNP位點幾乎遍布于整個基因組；其遺傳穩定性高，易于進行自動化分析。
SNP在種群中是二等位基因性的，部分SNP可能會直接影響蛋白質的結構或基因表達水平。對于SNP的檢測可以通過經典的凝膠電泳法以及高通量的檢測方法如，DNA測序法、DNA芯片檢測、飛行質譜儀檢測、變性高效液相色譜法等。Westen等和Mead等的實驗結果均表明，對于腐敗降解的檢材，SNP的DNA分析結果較STR的分析結果好。
用于法醫學的DNA分子標記技術
1常染色體分析：隨著復合熒光標記技術以及自動分型儀器的使用，使得工作者能從少量的DNA檢材中獲得遺傳信息，STR－PCR分析已經成為法醫DNA檢驗中的主要技術手段。人體基因組中含有高變區，這些高變區是一些串聯重復序列。STR廣泛存在于真核生物基因組中，其核心序列為2～6bp，重復次數通常在5～40之間。STR具有多態性高，操作簡單、檢測靈敏度高等優點。自20世紀末STRs商業試劑盒投入生產并廣泛使用以來，大批商業試劑盒，都包含有15～16個高多樣性的STR基因座，例如PowerPlexRESX、ESI系統、AmpFlSTRRNGM，這些試劑盒在引物設計，緩沖液成分、擴增條件，提高痕量樣本的分析等方面進行了改進。同時商業試劑也在處理降解DNA和痕量DNA方面進行改進，例如減少旁側區的擴增長度，增加核心位點，如miniSTR，以適合更多痕量檢材的檢測。
2性染色體分析：對于常染色分析受限的檢材，性染色體STR為法醫個體識別和親權鑒定提供了新途徑。Y染色體由父親直接遺傳給兒子，大部分Y染色體不發生重組，后代遺傳變異小，在男性組織成分的個體識別和父系家族的親權鑒定中具有獨特的應用價值。Thomas等利用電離飛行時間質譜分析了來自不同種族的16個Y－STR基因座，結果可行。由于Y－STR的局限性，在應用Y－STR進行家系調查時應注意應用的范圍，排查前要收集族譜，明確家庭間的遺傳關系。X－STR對于雙親缺乏的同父異母姐妹親緣關系認定、涉及父女關系的單親親權鑒定等方面案件有特殊作用。X染色體在遺傳過程中為性連鎖遺傳，在X－STR的應用中應注意連鎖不平衡和單倍體等問題。單個STR基因座能提供的信息量有限，主要依靠X－STR復合擴增體系。暢晶晶等通過中國華東地區漢族人群200個無關個體的調查建立遺傳學資料，篩選出了48個位點分型結果穩定、重復性好的X－SNP位點。
第8篇：缺失的遺傳學效應范文
關鍵詞：ACE基因；多態；耐力
中圖分類號：G804 文獻標識碼：A 文章編號：1008-2808（2013）05-0013-04
20世紀90年代末，運動能力相關基因的篩選研究進入人們視野。經過25年的研究，大量與人類體質及運動能力相關的基因和位點被發現，尤其是血管緊張素轉換酶（Angiotension Converting Enzyme，ACE）基因，由于被認為與耐力及力量素質相關，在多個國家、種族和運動項目的運動員中被廣泛研究，取得了大批的陽性結果。腎素一血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）在心血管系統中作用顯著，ACE是RAS中的關鍵酶，在全身各組織中均可見其表達，其編碼基因定位于染色體17q23，全長21kb，由26個外顯子及25個內含子組成。ACE基因第16內含子中的Mu片段插入/缺失（I/D）多態是該基因被研究最廣泛的多態位點，研究發現，該多態性與血漿及細胞內ACE水平有很大關聯，三種基因型攜帶者的血清ACE水平間差異顯著，其中DD型攜帶者的ACE水平最高，ID型次之，II型攜帶者則最低。大量研究結果表明，ACE基因I/D多態性與運動員有氧耐力相關聯，主要通過影響人體的心肺功能來影響人體的有氧耐力素質，并可對人體有氧耐力素質的最佳水平及耐力訓練敏感性同時施加影響。
自王瀠等一系列優秀男女運動員在冬奧會上披金斬銀，我國冰雪健兒在國際大賽上成績愈來愈突出，競爭力也愈加強大，冬季項目逐漸走進了人們的視野，迎來了前所未有的發展和機遇。然而，與夏季運動項目相比，冬季項目地域性強，開展條件較苛刻，參與人數少，其現役優秀運動員資源的保護及后備人才的開發矛盾突出，嚴重影響了此類項目的發展。在夏季項目，如長跑、舉重等普遍開展基因選材研究的當下，冬季項目優秀運動員的分子選材仍屬蹣跚學步，對于項目的發展和推廣非常不利。鑒于我國冬季項目運動員主要來自北方地區，特別是東北地區，地域特點較夏季項目突出，而同宗同源的地域特征與相似的項目特征（大多數冬季項目為耐力項目）也使得此類項目較夏季項目更適于分子選材的開展。因此，本研究對我國優秀冬季項目運動員的ACE基因I/D位點多態分布進行探索，以期為進一步開展群體遺傳學和體育科學研究提供資料，并為探尋該多態位點分布與耐力運動員優秀耐力素質間的關聯性提供參考。
1.研究對象與方法
1.1研究對象
120名健康大學生，其中男性82人，女性38人。我國優秀冬季項目運動員50名，男性29人，女性21人，其中耐力型項目運動員33名，男性15人，女性18人，項目為長距離速度滑冰及越野滑雪，均為國家隊及集訓隊隊員，所有受試者均為我國北方漢族，彼此無血緣關系，基本情況見表1、表2。
1.2實驗方法
1.2.1靜脈取血 運動員及對照組取外周靜脈血，基因組DNA純化試劑盒（Promega）提取全血基因組DNA。
1.2.2多態位點檢測 根據文獻研究報道選取ACE基因的I/D位點。由Sequenom公司的Mass ARRAY系統完成SNP分型。采用基于基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜技術，引物延伸的常規方法解析多態位點，具體參照周文婷等相關研究。
1.2.3統計學分析 統計等位基因和基因型頻率，并檢測運動員組和對照組的H-W平衡。多態位點在運動員與對照組間分布頻率的差異采用X2檢驗，顯著性水平定為P
2.結果與分析
在對照組和運動員組中，ACE基因I/D位點的基因型分型成功率分別為100%和100%，兩組的等位基因和基因型頻率均符合H-W平衡（P>0.05），表明各組研究對象均具有群體代表性。
ACE基因的I/D位點基因型和等位基因分布情況見表3。結果表明，在男、女運動員組和對照組間，基因型和等位基因頻率差異均不顯著（P>0.05），表明在該位點，基因型和等位基因的分布無性別差異。
運動能力受多種因素影響，而遺傳可能是決定個體運動能力差異的主要原因之一。人類最大有氧耐力的遺傳度為25%-90%。在最新發表的人類運動素質和健康體適能基因圖譜中，研究者對47個被認為與耐力素質相關的基因位點進行了細致描述，而在這其中，ACE基因是國內外研究最多且最為深入的基因。既往研究發現，優秀耐力項目運動員與非有氧供能為主的運動項目運動員、一般水平運動員及健康普通人相比，無論II基因型還是I等位基因的分布頻率均較高，從而推測I/D多態性可能與杰出耐力素質相關，但在后續的研究中，由于實驗設計及實驗控制的差異（如項目選擇標準、樣本量等），以及可能存在的地域差異和種族差異，眾多研究也獲得了為數眾多的陰性結果，甚至相悖的結果。為此，楊賢罡等與Ma等分別于2010年和2013年對ACE基因多態性與運動能力間的關聯進行了元分析，發現I/D多態位點是耐力素質的關聯位點，但其效應在不同種族中存在顯著差異，其中II型純合子在歐洲人群中與優秀耐力素質顯著相關，在中國人群中則未發現此關聯，但研究者認為這種情況可能僅與樣本量有關，故認為在進一步補充樣本后可進一步加以分析。
通過對以上研究的分析不難發現，ACE基因的I/D多態性在很大可能上與耐力素質相關，但以上研究均局限于夏季項目，冬季項目并未涉及，故該位點可否作為優秀耐力素質的分子選材標記應用于冬季項目，仍然值得商榷。基于以上原因，本研究對我國優秀冬季項目運動員的ACE基因I/D多態位點分布情況進行了探索，采用了基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜技術（MALDI-TOF）對對照組及運動員組樣本進行基因分型，結果發現，對照組與我國優秀冬季項目運動員組中II型和I等位基因的頻分別為I/I=36%，I=59%和I/I=34%，I=58%，與我國北方漢族人（I/I=38%，I=61%）相比差異不顯著[13]（P>0.05），但與歐美各國人相比差異非常顯著（澳大利亞I/I=18%，I=43%；加拿大I/I=20%，I=43%）（P
第9篇：缺失的遺傳學效應范文
關鍵詞：葡萄（Vitis vinifera）；LTR反轉錄轉座子；基因組
中圖分類號：Q943 文獻標識碼：A 文章編號：0439-8114（2013）08-1953-03
葡萄（Vitis vinifera）屬于葡萄科（Vitaceae）葡萄屬（Vitis），為落葉藤本植物。目前全世界葡萄屬植物有70余種，幾乎占到全世界水果產量的1/4。中國約有38個葡萄品種，其分布之廣、產量之高、種類之多、特性之豐富，為全世界各國少有[1]。葡萄營養價值很高，其重要的用途就是釀制葡萄酒。遺傳多樣性在一定程度上決定了物種分布及數量多樣性，是生物多樣性研究的核心問題之一。通過對葡萄遺傳多樣性的研究，可以完整地認識葡萄的進化過程或適應機理，種群的地理分布格局、數量增長、優良品種選育、資源鑒別和利用以及病害檢測和防治等方面問題。
葡萄遺傳多樣性的研究是葡萄資源研究的重要方面。隨著科學技術的發展，葡萄種質資源的鑒定和分類研究已經從形態學[2]、孢粉學[3]、細胞學[4]、酶學[5]水平發展到分子生物學水平上。分子標記技術在植物遺傳多樣性、作物品種純度鑒定、種質資源分類、遺傳圖譜構建等領域已經得到廣泛應用[6]。針對葡萄的分子標記主要包括基于分子雜交技術的RFLP標記和基于PCR技術的第一代分子標記RAPD，第二代分子標記AFLP、SSR以及第三代分子標記STS、EST、SNP等[7]。REMAP和IRAP是基于反轉錄轉座子首先開發出來的兩種分子標記方法[8]。REMAP是根據反轉錄轉座子兩端的LTR保守序列和微衛星序列設計引物來檢測反轉錄轉座子與簡單重復序列之間的多態性。IRAP是一種檢測反轉錄轉座子插入位點間多態性的分子標記[9]，而LTR反轉錄轉座子在植物中拷貝數多，且散布于各染色體，非常利于分子標記[10]。與常規分子標記如AFLP、SSR、RAPD和ISSR相比，反轉錄轉座子標記不是在一個或少數核苷酸的位置檢測基因組的微小變異，而是檢測基因組中大的變異[11]，因而檢測的多態性信息含量明顯高于AFLP和SSR，特異性及重復性優于RAPD和ISSR，靈敏性強于傳統分子標記，尤其適用于遺傳背景高度同源的基因型鑒別[12]。目前反轉錄轉座子標記已經在柑橘（Citrus reticulata Blanco）、蘋果（Malus domestica）等種質鑒定，大麥（Hordeum vulgare）遺傳圖譜構建，水稻（Oryza sativa L.）、香蕉（Musa paradisiaca）、棉花（Gossypium spp.）、油橄欖（Olea europea L.）等遺傳多樣性檢測，燕麥（Avena sativa L.）[13]輔助選擇育種以及番茄（Solanum lycopersicum）、辣椒（Capsicum annuum）[14]、煙草（Nicotiana tabacum）[9]等茄科作物遺傳多樣性研究等領域得到應用，而基于IRAP和REMAP分子標記技術應用于葡萄多態性的研究報道還比較少見，其主要原因是對葡萄的LTR反轉錄轉座子沒有充分認識。
本研究利用LTR反轉錄轉座子分析軟件LTR-FINDER分析了葡萄基因組中LTR反轉錄轉座子，為利用IRAP和REMAP分子標記研究葡萄多態性品種鑒定和遺傳多樣性打下基礎。
1 材料與方法
從NCBI（http：//ncbi.nlm.nih.gov/projects/mapview/map_search.cgi？taxid=29760）獲取葡萄基因組序列，根據LTR反轉錄轉座子基本特征，運用LTR-FINDER（http：///ltr_finder/）分析葡萄基因組中LTR反轉錄轉座子，完成基因組LTR反轉錄轉座子測序。LTR-FINDER程序參數按照默認值進行設置。
2 結果與分析
2.1 葡萄基因組LTR反轉錄轉座子的分布特征
通過LTR-FINDER分析，得到LTR反轉錄轉座子在葡萄染色體上的分布情況見表1（堿基長度均不包括其中的gap長度）。由表1可知，葡萄基因組中19條染色體LTR反轉錄轉座子的比例含量最高的染色體是11號染色體（14.6%），比例含量最低的染色體是6和8號染色體（均為6.5%），基因組轉座子平均含量為10.7%。LTR反轉錄轉座子頻數最高的染色體是6號染色體（114 398 bp），頻數最低的染色體是11號染色體（59 326 bp），19條染色體上平均轉座子的頻數為77 897 bp。LTR反轉錄轉座子數目最多的染色體是14號染色體（386個），數目最少的染色體是6號染色體（188個），19條染色體上總的轉座子數目是5 470個。
2.2 葡萄及常見禾本科植物基因組中LTR反轉錄轉座子含量比較
將葡萄基因組LTR反轉錄轉座子含量與其他物種進行比較（表2）。由表2可知，葡萄基因組中LTR反轉錄轉座子含量雖然達到了10.7%，但相對于禾本科植物，其含量仍較低。植物LTR反轉錄轉座子在基因進化中主要通過引起基因突變、基因組重排、改變基因組大小等方式起作用，這些活動可以造成一系列的遺傳學效應。離子束輻射、電離輻射、組織培養可以激活反轉錄轉座子的活性，增強反轉錄轉座子的轉座活性[15]。因此，葡萄LTR反轉錄轉座子約占其基因組10.7%，含量相對較低，基因組相對穩定，可以通過電離輻射等方式誘導葡萄基因組中LTR反轉錄轉座子轉座，引起基因組染色體的不穩定性，從而造成表型變化，為作物育種提供新的途徑和物質基礎。同時LTR反轉錄轉座子的活動也可能是造成葡萄品種多樣性的遺傳學基礎。
3 小結與討論
隨著生物基因組學和生物信息學的發展，正在改變對可轉座元件（Transposable element，TE）包括LTR反轉錄轉座子的研究方式。近年來，基因組測序技術的發展給LTR反轉錄轉座子研究提供了廣闊的研究方向。如何從海量的序列基因組數據中有效而迅速地發現LTR反轉錄轉座子已經成為亟待解決的問題。21世紀初LTR反轉錄轉座子的發現和研究一直是試驗方法手工驗證，如印記、原位雜交和聚合酶鏈式擴增等。目前研究者已經積累了大量的LTR反轉錄轉座子的知識經驗，為構建計算機模型建立了良好的基礎[16，17]。
可轉座元件是植物基因組的重要成分甚至是主要成分，它們的活動為植物基因組結構與功能進化提供了重要機制，并參與塑造基因組的組織結構與大小，影響基因的調控與變異。研究LTR反轉錄轉座子在葡萄基因組中的分布及特征對葡萄的深入研究起到重大作用。據研究報道，水稻、玉米和小麥中轉座子的含量分別為18.0%[16]，50.0%～80.0%[17]和90.0%[18]，LTR反轉錄轉座子在植物基因組中拷貝數多，成簇分布。本研究中發現葡萄基因組中LTR反轉錄轉座子平均含量達到10.7%，大約每77 897個堿基序列上就有一個LTR反轉錄轉座子，說明葡萄基因組中LTR反轉錄轉座子含量較為豐富。實際上本研究只是針對葡萄基因組上全長LTR反轉錄轉座子進行分析，而反轉錄轉座子在進化過程中會大片段地缺失從而產生不完整，形成非全長的LTR反轉錄轉座子，如片段LTRs、solo LTRs。因此，葡萄基因組中LTR反轉錄轉座子的成分要高于10.7%。葡萄基因組中有著豐富的LTR反轉錄轉座子，符合IRAP和REMAP分子多態性技術研究的基本條件，可以利用基于LTR反轉錄轉座子的分子多態性技術研究葡萄的遺傳多態性，從而對葡萄的遺傳進化和遺傳作圖及種質資源利用等研究提供更好的分子生物學方法。
參考文獻：
[1] 孔慶山.中國葡萄志[M].北京：中國農業科學技術出版社，2004. 16.
[2] 劉崇懷，帖 鋒，潘 興，等. 無核葡萄品種資源性狀的聚類分析[J].果樹學報，2006，23（4）：531-533.
[3] 邵鄰相，范曉萍.幾種蕓香科植物花粉形態觀察[J].果樹學報，2003，20（2）：146-148.
[4] 陳 俊，郭亞英，李太保.葡萄品種染色體數目觀察[J]. 山西果樹，1990（1）：13-14.
[5] 呂秀蘭，張光倫，龔榮高.22個葡萄品種過氧化物同工酶研究[J]. 四川農業大學學報，2005，23（2）：182-185.
[6] 石運慶，牟秋煥，李 鵬，等. DNA分子標記及其在作物遺傳育種中的應用[J]. 山東科學，2005，18（2）：22-29.
[7] 王 姣，劉崇懷，樊秀彩，等. 葡萄種類和品種鑒定技術研究進展[J].植物遺傳資源學報，2008，9（3）：401-405.
[8] KALENDAR R， GROB T， REGINA M， et al. IRAP and REMAP： Two new retrotransposon based DNA fingerprinting techniques[J]. Theor Appl Genet，1999，98（5）：704-711.
[9] 肖炳光，楊本超. 利用IRAP標記分析烤煙品種間遺傳差異[J].西北植物學報，2006，26（6）：1119-1124.
[10] 趙海艷，王秋錦，孫清鵬，等. 茄子IRAP分子標記體系的建立與優化[J].中國農學通報，2008，24（2）：75-80.
[11] 沈玉英，高志紅，王 飛，等.梅REMAP分子標記技術體系的優化及其應用[J].西北植物學報，2011，31（4）：848-855.
[12] TAM S M， MHIRI C，VOGELAAR A， et al. Comparative analyses of genetic diversities with in tomato and pepper collections detected by retrotransposon-based SSAP， AFLP and SSR[J]. Theor Appl Genet，2005，110（5）：819-831.
[13] 陳志偉，吳為人. 植物中的反轉錄轉座子及其應用[J].遺傳，2004，26（1）：122-126.
[14] BI？魪MONT C， VIEIRA C. Genetics： junk DNA as an evolutionary force[J]. Nature， 2006， 443（7111）：521-514.
[15] YODER J A， WALSH C P， BESTOR T H. Cytosine methylation and the ecology of intragenomic parasites[J].Trends Genet，1997，13（18）：335-340.
[16] FLAVELL R B. Repetitive DNA and chromosome evolution in plants[J]. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci，1986，312 （1154）：227-242.
