遺傳學進展精選(九篇)

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第1篇：遺傳學進展范文

關鍵詞：表觀遺傳學；偏頭痛；DNA甲基化；

作者簡介：于生元yusy1963@126.com

世界衛生組織(worldhealthorganization，WHO)2012年數據表明偏頭痛是第七位的致殘性疾病，其疼痛程度劇烈，反復發作，造成患者巨大的痛苦及國民經濟的損失。據統計，我國偏頭痛的年患病率為9.3%[1]。其病因復雜，具有明顯的家族聚集性，涉及遺傳、環境等多種因素，是遺傳與環境因素共同作用的多基因多因素疾病。表觀遺傳學作為現代遺傳學的一個前沿領域，為人們提供了認識這個問題的新思路。幾十年來人們一直認為基因決定著生命過程中所需要的各種蛋白質，決定著生命體的表型。但經典的遺傳學理論無法解釋具有完全相同基因組的雙胞胎在性格、健康等方面的差異。表觀遺傳學是研究基因的核苷酸序列不發生改變的情況下，基因表達了可遺傳的變化的一門遺傳學分支學科。偏頭痛的發病機制復雜，以往的研究熱點多集中在神經遞質和信號轉導通路的角度探討其機制，現在學者們越來越重視表觀遺傳學機制在偏頭痛研究中的重要作用[2]。已知的表觀遺傳現象包括DNA甲基化、RNA干擾、組織蛋白修飾等。其主要研究內容包括大致兩方面內容。一類為基因選擇性轉錄表達的調控，有DNA甲基化、基因印記、組蛋白共價修飾、染色質重塑。另一類為基因轉錄后的調控，包含基因組中非編碼的RNA、微小RNA、反義RNA、內含子及核糖開關等。本文對偏頭痛的表觀遺傳學研究進展做一綜述，展示了目前表觀遺傳學和偏頭痛存在密切聯系的證據，同時也推測表觀遺傳學發揮作用可能的神經生物學機制。

1.偏頭痛的遺傳易感性

全基因組關聯研究(Genome-WideAssociationStudy，GWAS)已經發現部分偏頭痛相關基因。并發現與偏頭痛病理生理有關的一些單核苷酸多態性的蛋白的調節與表觀遺傳學相關。例如異黏蛋白(metadherin，MTDH)和PR結構域蛋白16(PR-domainProtein，PRDM16)。MTDH的去乙酰化可以促進核因子κB(NF-κB)靶基因的表達(YunJMetal.，2011)；PRDM16則參與了去除果蠅嗅覺神經元分化過程中Notch靶基因的染色質修飾[3]。這些研究提示一些偏頭痛靶基因位點的表觀遺傳學修飾可能影響偏頭痛的發生發展。盡管付出了巨大的努力，GWAS目前為止僅能解釋偏頭痛發作的一部分遺傳機制，可能的原因是DNA不是唯一的遺傳信息攜帶者，表觀遺傳學信息也可以通過細胞分裂以及跨代進行傳遞。如果目前的GWAS能將表觀遺傳學標記和基因位點聯系起來，這將很快被用于發現偏頭痛遺傳性的影響因素。

2.雌激素與偏頭痛

流行病學研究證實女性偏頭痛的發病率是男性的2~3倍，而且其發作與月經周期、妊娠和服用避孕藥[4]有關，因此雌激素水平變化是偏頭痛的誘發因素因素之一。絕經后偏頭痛的發病率明顯減少也可以從側面證明這一點(FreemanEWetal.，2008)。動物研究進一步證明雌激素參與偏頭痛發病的病理生理機制。例如，攜帶人家族性偏癱型偏頭痛突變基因的雌性小鼠較雄性小鼠更容易發生偏頭痛，卵巢切除術后的雌性偏頭痛小鼠皮層擴布性抑制(corticalspreadingdepression，CSD)的發生明顯減少(Eikermann-HaerterKetal，2009)。除此之外，一些小鼠的研究顯示雌激素治療，卵巢手術和月經周期可以改變偏頭痛三叉神經血管途徑的激活[5]。雌激素的效應可以通過其受體靶基因的表觀遺傳學編程實現。例如，雌激素受體β通過保持葡萄糖轉運蛋白4(glucosetransporter4，GLUT4)啟動子的低水平DNA甲基化來調節其表達，從而使其激活[6]。

3.表觀遺傳學和慢性偏頭痛

高發作頻率的偏頭痛發展為慢性偏頭痛的風險更大(ScherAIetal，2003)，因此偏頭痛發作本身可能促進慢性偏頭痛的發展。最近的研究顯示，同步神經元活動例如CSD時的發作，導致參與神經元可塑性和保護性的標記發生改變[7]。這提供了表觀遺傳學機制參與基礎神經突觸活動調節的證據。因此有理由相信偏頭痛患者中神經元活動的增加改變了大腦的表觀遺傳學基因組，因此促進了偏頭痛的發作頻率，形成了惡性循環，使偏頭痛發作的潛在興奮途徑變得更為敏感。

4.降鈣素基因相關肽(calcitoningenerelatedpeptide，CGRP)的表觀遺傳學調控

降鈣素基因相關肽是與三叉神經系統相關的最主要的神經肽之一，由Calca基因編碼，具有很強的擴血管作用。基礎研究還表明CSD模型大鼠血漿CGRP明顯增加[8]。臨床研究還發現，偏頭痛患者頭痛發作期及緩解期血漿CGRP水平均升高，且發作時血漿CGRP水平與頭痛強度和持續時間呈正相關，CGRP受體拮抗劑可顯著減輕偏頭痛的發作，均支持CGRP參與偏頭痛發作的病理生理機制。CGRP的分泌有很強的組織特異性和細胞特異性，正常情況下只在神經元細胞中表達，而不在神經膠質細胞中表達。Ki-YoubPark等[9]認為這是由于神經膠質細胞的Calca基因高度甲基化引起的基因表達沉默，采用DNA甲基化抑制劑處理神經膠質細胞可以誘導其CALCA基因表達。而Sieneke[10]等的研究發現Calca在正常雌性大鼠的血淋巴細胞、主動脈弓、硬腦膜、三叉神經節中均處于低甲基化水平，這種差異可能是由于實驗條件和甲基化檢測方法的不同所致，仍需進一步的研究證實。

5.偏頭痛共病的表觀遺傳學研究

偏頭痛可與多種神經系統疾病共存，并在發病機制上有一定的相關性。偏頭痛與抑郁存在著密切聯系，除此之外，偏頭痛可以增加心腦血管疾病，如卒中和心肌梗死的風險。抑郁和偏頭痛之間存在著雙向聯系，它們具有相同的調節因素，如雌激素、長期應激，后者已經明確是抑郁的危險因素(HolsboerFetal，2000)。雖然兩種疾病的易感基因仍未找到，家系研究證實遺傳因素對偏頭痛共病抑郁癥有重要影響，但具體分子生物學機制仍不清楚。表觀遺傳學在偏頭痛共病中的角色已經被廣泛關注[11]。主要證實表觀遺傳學機制影響抑郁發病的證據來源于抑郁障礙動物模型的研究：應激相關基因Bdnf的表觀遺傳學改變被抗抑郁治療逆轉[12]。除此之外，最近的研究報道了在抑郁癥患者的外周血白細胞中發現了DNA甲基轉移酶的差異表達，這提示異常的表觀遺傳學基因調節可能與抑郁癥的病理機制有關[13]。偏頭痛與癲癇是神經系統常見的慢性發作性疾病。兩者的共同點是反復發作的神經系統功能障礙，但發作間期基本正常。有研究在顳葉癲癇病人的大腦發現了Reelin啟動子DNA甲基化的增加[14]。Reelin是參與大腦可塑性調節的基因，它的低表達與癲癇發病相關[15]。因此表觀遺傳學機制可能參與了偏頭痛及其共病的發病機制。

6.表觀遺傳學治療

第2篇：遺傳學進展范文

關鍵詞：妊娠期糖尿病 遺傳學 基因

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus,GDM）是指妊娠前糖代謝正常或有潛在糖耐量減退，妊娠期才出現或發現糖尿病。由于種族不同GDM的發生率也有差異。GDM可導致多種嚴重并發癥，可引起新生兒畸形、早產、巨大兒、窒息、低血糖等，并且會增加母嬰患II型糖尿病的風險，嚴重危害母嬰健康。GDM發病機制復雜，可能與遺傳基因缺陷、胰島β細胞功能異常、胰島素抵抗等有關。很多報道認為GDM具有遺傳性。研究顯示，有糖尿病家族史的孕婦比一般的孕婦患GDM的幾率要高2.3倍，不論糖尿病史來源于父系還是母系。對GDM的遺傳學進行研究能夠更好地闡明其發病的機制，為預防GDM的發生提供一定的基礎。下面就GDM的一些重要的潛在基因做一闡述：

一、INSULIN（INS）

由于胰島素在糖尿病發病中的重要作用，INS成為研究糖尿病的重要基因。可變數目串聯重復序列(VNTR)是近年來發現的具有高度多態性的遺傳標記，起始于INS翻譯起始密碼子上游的596bp處。根據串聯重復數目的不同分為3類：I類由26~63個重復單位組成，II類由64-140個重復單位組成，III類由141-209個重復單位組成。目前認為VNTR的I類等位基因與I型糖尿病易感性相關，而III類等位基因與I型糖尿病保護性相關。關于VNTR與GDM的相關性研究還很少。在一項斯堪的納維亞GDM患者的研究中，沒有發現與INS VNTR有相關性。而另一項在希臘的研究發現，患GDM的孕婦的VNTR III類等位基因頻率比正常孕婦體內要高。對于INS VNTR在GDM的潛在作用還需要其他種群人口的更多數據來驗證。

二、IRS1

胰島素受體底物-1（IRS-1）的表達和酪氨酸磷酸化對維護胰島素敏感組織起關鍵作用。由于IRS1在信號轉導途徑中的關鍵作用，眾多人研究其與II型糖尿病和GDM是否具有相關性。體外實驗表明Gly972Arg多態性降低酪氨酸磷酸化程度，抑制胰島素受體激酶的活性，從而產生胰島素抵抗。Falluca等人研究結果顯示，白人GDM婦女IRS1Arg972等位基因頻率要高于正常糖耐量的婦女。而另外的兩項研究卻得到相反的結果。Shaat等人在斯堪的納維亞所婦女的研究中，GDM婦女的IRS1Arg972等位基因頻率與正常孕婦相近，無統計學差異。Tok等人的結果也顯示GDM婦女Gly972Arg的基因頻率與正常婦女相近。雖然這兩項研究沒有表明Gly972Arg多態性是否與GDM有相關性。但有研究表明Gly972Arg多態性與肥胖、空腹血胰島素及血糖水平有關。

三、INSR 和 IGF2

胰島素通過結合胰島素受體(INSR)并激活相應的底物起始對血糖的調節。所以INSR成為研究糖尿病的重要的候選基因。INSR的突變能引起嚴重的胰島素抵抗狀態。Ober等人研究三個種群背景INSR KPNI多態性和GDM的相關性，結果顯示，白種和黑種人INSR KPNI等位基因頻率顯著高于對照組，而在西班牙種群中無顯著性差異。

胰島素樣生長因子2（IGF2）是一個單鏈多肽分子，與胰島素原具有同源性，在細胞增殖分化、程序性細胞死亡和轉化中具有重要的作用，并且能夠影響胰腺β細胞的生長，調節β細胞的復制和凋亡。有研究表明IGF2的變異與GDM有相關性。Ober等人研究三個種群背景IGF2 BamHI多態性是否與GDM有相關性。結果顯示，黑種人和西班牙種人中，GDM患者IGF2 BamHI等位基因頻率與對照組相當，而在白種人中，GDM等位基因比對照組低。

四、KCNJ11和SUR1

β細胞ATP敏感性鉀通道在胰島β細胞分泌胰島素過程中發揮重要作用。它由兩個亞單位組成:內向整流型鉀通道亞家族J成員11（KCNJ11）和磺酰尿類受體1基因（SUR1）。這兩個基因都位于染色體11p15.1上，分別編碼SUR1受體和Kir6.2蛋白。二者共同調節β細胞的膜電位和胰島素的分泌。

KCNJ11僅包含一個外顯子，無內含子，Gloyn等報道KCNJ11基因突變會引起新生兒糖尿病，并且可能與高胰島素血癥有關。雖然國內外研究結果都顯示，KCNJ11基因的多態性與II型糖尿病發病關系密切，但是否與GDM的發病有相關性的研究較少。Shaat等人的研究顯示KCNJ11E23K的突變與GDM的高發有密切關系，優勢率為1.17。

SUR1基因是一段長約100bp的單拷貝序列，含39個外顯子。SUR1的突變會引起嬰兒的血胰島素增多。不同種群的研究都顯示，SUR1的變異與II型糖尿病發病密切相關。Rissanen等人在芬蘭的研究顯示，31號外顯子AGG-AGA多態性G等位基因頻率在GDM中明顯高于正常對照。但由于該實驗研究的基數較少，還需要進一步的數據支持來證明其相關性。

五、ADRB3

β3腎上腺素能受體（ADRB3）在人的很多組織中有表達，如脂肪組織、骨骼肌及胰腺的β細胞，在兒茶酚胺刺激介導的產熱和脂解中起著關鍵的作用。ADRB3基因與兒茶酚胺結合后，與之偶聯的G蛋白上的腺苷酸環化酶被激活，鈣離子通道開放，啟動蛋白激酶磷酸化過程，激活急速敏感性脂肪酶，使甘油三酯分解，產熱增加，所以該基因可能是II型糖尿病的候選基因之一。ADRB3的64位色氨酸被精氨酸取代（Trp64Arg）可能與腹型肥胖，胰島素抵抗及II型糖尿病早期發生有相關性，但結論不一。而對于GDM與ADRB3是否具有相關性存在爭議。Festa等人第一個報道了ADRB3Trp64Arg多態性與GDM的相關性研究。該研究顯示GDM婦女Trp64Arg雜合子頻率要高于正常糖耐量的婦女。而在希臘、臺灣、斯堪的納維亞的同樣實驗中，卻得到相反的結果。不同結果的產生可能是由于不同種群對GDM的診斷標準不同。

六、MODY

青少年起病的成人型糖尿病（MODY）是II型糖尿病中的一種單基因疾病，約占II型糖尿病的2-5%，是一種常染色體顯性遺傳病。目前研究已定位6個MODY的突變基因，分別是：GCK(MODY2),HNF4A(MODY1),HNF1A(MODY3),IPF1(MODY4),HNF1B(MODY5)和NEU-ROD1(MODY6)，這些基因都在β細胞內表達，突變后可引起β細胞功能障礙和糖尿病。也有報道認為，這些基因的突變和GDM有相關性，患有MODY的婦女經常會存在GDM狀態。Shaat 研究表明，GCK基因的雜合突變與GDM有關，有50%攜帶雜合突變基因型的婦女可表現為GDM,HNF1A多態性與GDM有相關性.在另一項研究中，HNF1A Ala98Val多態性與GDM不存在相關性。MODY由于會削弱β細胞的功能，所以可能將成為GDM的候選基因。

七、CAPN10

CAPN10基因最初由日本學者horikawa等發現，CAPN10廣泛分布于多種組織中，參與細胞凋亡、增殖、分化等過程，調節細胞內信號傳導，脂肪細胞分化以及胰島素誘導的胰島素受體-1下調，該基因編碼calpain-10蛋白。他指出該基因的單核苷酸多態性位點與II型糖尿病發病有關。其中尤以CAPN-10的單核苷酸多態性43（SNP43）與II型糖尿病呈顯著相關。而在GDM與CAPN-10的單核苷酸多態性相關性的流行病學研究中，SNP63而不是SNP43與GDM有相關性，另外，孕婦若存在121/122聯合的單體型基因也都將患GDM。這些結論意味著II型糖尿病與GDM可能存在不同的風險等位基因。

綜上所述，現今發現的與GDM發病相關聯的基因越來越多，他們或者影響了胰島素發揮作用的正常途徑，或者影響了β細胞的正常代謝和信號通路，或者通過基因多態性使GDM具有一定的易感性等，引起了機體代謝的紊亂，誘發了GDM的產生。雖然很多研究表明了這些基因和GDM有相關性，但由于樣本基數還太少，有必要在不同種群更大的范圍內做相關性分析，從而更好地深入料及GDM發病的遺傳學原因。

參考文獻：

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第3篇：遺傳學進展范文

關鍵詞 行為遺傳學 本土心理學

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.02.076

當今分子遺傳學和心理學研究疆域的飛速拓展給行為遺傳學帶來前所未有的發展機遇。人類基因組計劃以及物種基因組測序最新研究的進展也已經提示，遺傳和基因組學方法必將從根本上挑戰傳統的神經生物學、醫學、行為學、尤其是心理學研究的方向。

行為遺傳學研究進展

行為遺傳學是一門探討行為的起源、基因對人類行為發展的影響，以及在行為形成過程中，遺傳和環境之間的交互作用的學科。該學科的研究對人類心理發展的機制、教育、優生優育都有十分重要的意義。行為遺傳學研究的爭議止于20世紀70年代，從20世紀80年代開始，尤其是90年代，行為科學家們越來越接受基因的影響的觀點。1992年的美國心理學年會上， 遺傳被確立為最能代表心理學未來發展的主題之一(Plomin & McClearn,1993)。

行為遺傳學的研究進展主要體現在定量遺傳學(quantitative genetics)的具體研究成果上，尤其體現在分子遺傳學(molecular genetics)領域的新成果上。

定量遺傳學對于人類的研究成果主要集中于譜系研究、雙生子研究和領養研究上。在Bouchard和McGue(2003)的文章中引用了歷年來在雙生子研究中對遺傳和環境作用的估計結果，這些結果分為人格、精神能力(mental ability)、職業興趣、心理疾病和社會態度五個方面。其中，在人格的影響中，基因影響的范圍是40%～50%，且對不同的人格特質遺傳力大致相同。對于精神能力，即IQ而言，遺傳的影響隨年齡增長在上升(5歲時，遺傳力是0122；10歲時是0154；16歲時是0162；18歲時是0182；50歲時是0185)，共享環境的作用隨年齡增長從5歲時的0154到年老降至近乎0。職業興趣的遺傳力平均為0136，共享環境對每一因素的影響是大致相當的，約是10%。在心理疾病方面，各種疾病的影響力是不同的，其中精神分裂癥的遺傳力大約是0180，沒有非共享環境的影響；抑郁癥的遺傳力約是0140，沒有共享環境的作用；恐懼癥約是0137，也沒有共享環境的作用；酒精中毒是0150～0160，有共享環境的影響；行為的遺傳力成人大于兒童，遺傳力0141～0146，共享環境的影響從兒童到成人是下降了。社會態度方面，既有遺傳的影響，又有共享環境方面的作用，且在不同層面上的影響作用不同，如20歲以上的成人保守性的遺傳力是0145～0165，女性有共享環境效應；成人虔敬性的遺傳力為0130～0145，共享環境的影響是0120～0140。此外，在其他研究領域，也有相應的結果出現，如自尊領域，也發現遺傳力對自尊水平和穩定性均有重要作用，其余的則用非共享環境來解釋(Neiss，Michell等，2006)；Ryan W1 Herndon等人(2005)對17歲青少年對家庭環境的認知進行了有關研究，發現青少年對《家庭環境量表》(FES)的測量結果具有相當的遺傳力。

隨著分子遺傳學的發展，科學家試圖尋找哪些基因與特定行為特征相聯系。分子遺傳學方面的突破為行為遺傳學的發展提供了新的契機。鑒別DNA的各種技術和成果為在分子水平上研究認識和分析復雜特征的遺傳因素提供了事實依據。目前，在行為遺傳學領域已經發現了諸如老年癡呆、閱讀障礙、活動過度、酒精中毒、同性戀等的相關基因。在尋找特定基因的過程中，人們逐漸發現，大多數行為性狀是受到多種基因的影響的，個體之間的差異并不在于基因數量和位置的多大差別，而在于比人們先前考慮的更小效應的數量性狀位點(quantitive trait loci，簡稱QTLs)。QTLs是多基因系統里的基因，每一個QTLs為我們打開了聯系基因和行為的一個小窗。例如，Smith等人(1983)在第15號染色體上發現一片區域與常染色體顯性遺傳的閱讀障礙有關；2003年，Taipale等發現位于15q21染色體的DYX1基因座附近的DYX1C1是發展性閱讀障礙的候選基因。Gayán等(2005)運用雙變量連鎖分析的方法考察合并閱讀障礙和活動過度，發現14q32染色體區域與閱讀與活動過度有關。在研究中，科學家們也提出質疑，縱使QTLs的效應十分微弱，但也不能排除有的QTLs對某些特定個體的作用很大，只是在人群的平均下效應被沖淡了；QTLs的微弱效應也有可能是基因與基因相互作用(即遺傳抑制)或基因與環境相互作用(GxE)的結果，這也使QTLs的效應特別難辨別。在尋找QTLs的過程中的問題就在于QTLs效應大小的分布以及QTLs主效應被遺傳、GxE和測量問題所沖淡的程度。所以，分子遺傳學的研究也有它的問題，有待于進一步的發展。

當前，在行為遺傳學領域進一步要考慮的問題可以歸納為如下幾個方面：第一，基因如何影響心理特質間的關系；第二，基因如何在遺傳和教養之間相互作用；第三，某行為的特定基因是什么；第四，基因型如何轉化為表現型。

行為遺傳學對心理發展的解釋

行為遺傳學在研究人類心理與行為的發展中，對遺傳和環境的影響提出了兩個前提：第一，一種心理或行為，如果在不同的時間及情境下相一致，那它就可以歸于遺傳；第二，一種心理或行為，如果可以通過持續強化而使之鞏固下來并保持穩定，就認為它由環境決定。

著名的行為遺傳學家普洛明(Plomin)將個體心理特質的差異歸為遺傳、共享環境與非共享環境三個方面。遺傳指的是個體的心理特質中來源于基因控制的部分；共享環境指生活在同一家庭中的兄弟姐妹所分享的使他們在行為上具有相似性的環境，如家庭的社會經濟地位、父母職業、受教育水平、鄰里等；非共享環境指的是使同一家庭環境中長大的兄弟姐妹在心理行為上產生差異的環境，它是個體在家庭內外所獲得的獨特經驗，如不同的出生順序、父母的不同教養態度、所處的同伴群體等。更進一步，個體的心理特點是在遺傳的生理基礎上，通過遺傳與環境的相互作用形成的。斯卡爾等(Scarr & McCartney)提出，個體的遺傳類型將影響他對環境的選擇和經驗，即雖然個體成長中的環境因素很重要，但哪些環境因素起作用、如何起作用將取決于個體的遺傳特征。他們將遺傳和環境的相互作用方式分為三類：一是被動型(passive)，即當父母和孩子具有相同的遺傳傾向時，父母所提供的環境會強化該傾向，如父母的攻擊性強，他們所營造的緊張的家庭氣氛會強化子女的攻擊傾向；二是喚起型(evocative)，即個體在遺傳的作用下做出某些反應，這些反應又反過來強化了該遺傳特征，如某個體易激惹，以至其所處的環境充滿了緊張氣氛，這又強化了他的易激惹行為；三是主動型(active)，即個體能選擇適合其遺傳特點的環境，如某個體外向、活潑，他會選擇同樣外向、活潑開朗的同伴群體。

總的來說，在遺傳和環境相互作用共同決定心理發展的過程中，遺傳是發展的基石，環境的決定作用是在這一基石所確定的潛在范圍內有選擇地進行著。

以行為遺傳學的研究視角對本土心理學發展的啟示

行為遺傳學的研究正如火如荼地進行著,人們也在這些研究成果面前不斷地加深對自身心理發展的認識。這也給我們帶來了很多新問題，即隨著分子遺傳學的研究一步步揭示出與人類心理特質有關的基因組,人們對基因在人類心理發展中的作用的認識在一步步深入,那么他與本土心理學的研究存在一個什么樣的關系?是減弱了本土心理學的研究的力量,還是強化了本土心理學的發展?本土心理學中強調的本土文化、環境、教育的干預在基因面前是否就無能為力了?這就是在行為遺傳學研究成果面前，本土心理學需要重新思考的問題。

參考文獻

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第4篇：遺傳學進展范文

關鍵詞 紫花苜蓿；耐逆；性狀遺傳；分子生物學

中圖分類號 S551+.7 文獻標識碼 A 文章編號 1007-5739（2012）20-0304-02

苜蓿（Medicago sativa）是世界上重要的豆科牧草，現已成為僅次于小麥、玉米、大豆之后的第四大作物，其粗蛋白含量達18%以上，干草產量可達18 t/hm2，種植一次可利用4～5年。正是因為苜蓿營養高、產量高、利用年限長的特點，因此被譽為“牧草之王”。近年來，我國苜蓿種植面積和種植區域不斷擴大，西北、華北、東北各省有大量栽培，南方各地也開始栽種。對苜蓿的遺傳改良一直是苜蓿遺傳與育種工作者的目標。但由于栽培苜蓿的四倍體特性，且具有蟲媒傳粉、自交衰退的特點，使得苜蓿的遺傳改良較其他作物進展緩慢。受氣候和土壤的影響，紫花苜蓿在我國南方推廣受到制約，對南方草食畜禽的發展產生了極大阻礙。隨著分子生物學的不斷發展進步，各種誘變技術和生物技術在遺傳和育種方面的運用逐漸發展和提高。因此，為了推動苜蓿產業化發展，利用這些技術手段研究紫花苜蓿的耐逆性狀，從而豐富我國苜蓿種質資源，并為其耐逆育種提供一定的參考。

1 耐逆遺傳基礎研究

1.1 耐逆遺傳

國內有關紫花苜蓿耐逆性狀遺傳的研究不多見，因為紫花苜蓿遺傳基礎復雜，其是異花授粉植物，為同源四倍體，國外報道也不全面。很多植物能夠在一定干旱脅迫閾值內表達相關抗旱基因，體現抗旱性[1]。湛虎[2]利用Reverse Northern技術和DDRT-PCR技術，篩選了干旱脅迫表現的基因片段，研究表明該片段可能為干旱誘導表達的新基因。目前的研究表明，基因組成決定了紫花苜蓿的抗寒性，其受到多重環境因素影響，如土壤、光照、溫度等，還與秋眠性密切相關。Cunningham et al[3]以非秋眠性、不抗寒品種CUF101為親本，在選擇高秋眠性植株的同時，也提高了入選植株的抗寒性。Cunningham et al[4]研究表明，根系和根莖中Gas基因的表達和隨后的脯氨酸聚積與苜蓿越冬存活率緊密相關。楊青川等[5]對紫花苜蓿耐鹽性的基因效應和遺傳力進行了研究，發現個體間耐鹽性差異大于品種間差異，主要表現為加性效應。Al-Khatib et al[6]揭示了不同紫花苜蓿品種群體具有不同的耐鹽基礎，用NCⅡ雜交法研究了經耐鹽選擇后的遺傳方差和非遺傳方差。Johnson et al[7]認為，紫花苜蓿各生育階段的耐鹽機制可能不同。Campbell et al[8]研究表明通過表型輪回選擇可提高紫花苜蓿對鋁耐受性。

1.2 耐逆性狀的分子標記

在抗寒和抗旱性方面，國內外許多學者對紫花苜蓿進行了分子標記方面的研究，如分子標記圖譜構建[9]、RAPD技術引物篩選[10]、品種耐寒性檢測[11]等。在耐鋁毒方面，Sledge et al[12]采用RFLP技術對二倍體紫花苜蓿耐鋁性進行QTL位點識別的研究，發現了2個與耐鋁毒相關的基因，并定位在苜蓿RFLP圖譜。在耐鹽性方面，楊青川等[13]研究獲得1個與苜蓿耐鹽基因相連鎖的RAPD標記，并推斷該標記與苜蓿耐鹽主效QTL緊密連鎖。劉志鵬等[14]用SSR標記對耐鹽和敏鹽苜蓿種質群體內和群體間的遺傳變異進行了研究分析。

在抗病性方面，王 瑜等[15]采用ISSR分子標記技術結合集群分離分析法對褐斑病抗性基因進行分子標記研究，初步確定了幾個與褐斑病抗性基因連鎖的分子標記，為建立苜蓿褐斑病的分子標記輔助選擇（MAS）育種技術體系、抗病基因的定位克隆以及深入研究奠定了基礎，為紫花苜蓿抗褐斑病的鑒定和分子標記輔助抗病育種提供了重要依據。

劉曙娜等[17]以篩選出的高抗寒黃花苜蓿與高產紫花苜蓿雜交產生F1代個體，并且由F1代個體自交構建F2群體。利用隨機擴增DNA多態性分子遺傳標記（RAPD）對F2群體進行分析。應用MAPMAKER/EXP（3.0）與JionMap4.0并結合MapDrawV2.1軟件構建四倍體苜蓿遺傳連鎖圖譜。從192個隨機引物中篩選出72個引物，對94個F2個體及F1雙親DNA樣本進行RAPD擴增，獲得51個RAPD標記，構建了四倍體苜蓿分子遺傳連鎖框架圖，其中包含8個連鎖群，標記覆蓋的基因組總長度約為1261.5 cm，標記間平均距離為24.73 cm。該圖譜為構建飽和的苜蓿遺傳連鎖圖譜提供了框架結構，并為開展苜蓿分子育種研究奠定基礎。

1.3 耐逆基因克隆

紫花苜蓿耐鹽堿/抗旱、抗寒能力強，目前已從紫花苜蓿中分離、克隆了多個與耐逆境相關的基因。在耐鹽堿性方面，Ginzberg et al[18]從鹽脅迫紫花苜蓿的根cDNA文庫中成功克隆2個編碼Pro的關鍵合成酶基因cDNA克隆。龍瑞才等[19]根據已知的與鹽脅迫相關的EST序列，采用SMART RACE方法克隆了紫花苜蓿果糖—1，6一二磷酸醛縮酶（ALD）全長cDNA，命名為MsALD。結果表明，cDNA全長1 487 bp，包含一個1 194 bp的最大開放閱讀框，編碼398個氨基酸。經同源比對和進化樹分析，MsALD基因編碼的氨基酸與馬鈴薯、煙草、紅三葉草等的果糖—l，6—二磷酸醛縮酶（ALD）氨基酸序列一致性達90%以上，確定其屬第1類果糖—1，6—二磷酸醛縮酶。半定量RT-PCR分析表明，MsALD基因可能與紫花苜蓿抗鹽性相關。在抗旱性方面，Bartels[20]發現，干旱脅迫誘導的乙醛糖還原酶在苜蓿中已被克隆，此種酶可減輕乙醛活化，為苜蓿抗旱育種提供了思路。在抗寒性方面，Mohapatra et al[21-22]分別從紫花苜蓿Apica品種中分離出1個受干旱、寒冷、ABA脅迫誘導的cDNA和 3個冷馴化特異性cDNA。Castonguay et al[23]從冷馴化的苜蓿根頸中分離了1個冷調節基因msaCIC。Laberge et al[24]分離了編碼富甘氨酸的MsaciA。

2 誘變耐逆性

在逆境條件下，各物質的相互關系是相當復雜的。近年來植物耐逆性大多局限于逆境下生理機制的變化，缺乏各生理機制之間相關性的研究，目前引起這些作用的分子機制尚未完全研究清楚。因此，就簡單的說某種物質在逆境條件下的升降，只能作為受到脅迫的參考依據。

2.1 物理誘變

李 波等[24]采用紫外線對苜蓿的愈傷組織進行誘變處理，并用PEG模擬干旱脅迫，然后對抗旱性生理指標進行測定。結果表明，脯氨酸含量、可溶性蛋白、過氧化物酶（POD）等生理指標均高于對照，趨于一致。王 瑛等[25]利用經衛星搭載的苜蓿種子誘導愈傷組織，并篩選抗羥脯氨酸變異體，獲得變異細胞系，其游離脯氨酸含量高于對照2倍以上，同時對PEG和NaCl還具有交叉抗性。

在抗鹽性方面，李 紅等[26]對苜蓿莖段進行愈傷組織誘導，并進行NaN3和紫外線誘變處理。脯氨酸篩選后，作Na2CO3 和NaHCO3堿性脅迫，鑒定各項抗堿性生理指標，如脯氨酸含量、可溶性糖、POD等。研究結果表明，在提高苜蓿的抗堿性作用方面，2種方法均可提高苜蓿抗堿性，其中紫外線誘變效果優于NaN3化學誘變。

2.2 化學誘變

在抗旱性方面，張志勝等[27]通過3種途徑利用PEG分別獲得抗20%PEG帶芽愈傷組織、抗20%PEG愈傷組織、抗旱性穩定的愈傷組織。在抗寒性方面，李 波等[28]利用疊氮化鈉誘變3個紫花苜蓿品種幼莖誘導產生的愈傷組織，經-7℃低溫篩選，發現經誘變的愈傷組織抗寒性顯著提高，之后李 波等[29]用硫酸二乙酯（DES）誘變紫花苜蓿愈傷組織，也發現經DES處理后的愈傷組織抗寒力增強。繼 紅等[30]以EMS為誘變劑，對紫花苜蓿葉片誘導愈傷組織作低溫篩選，獲得了耐寒突變體。

誘變育種是植物耐逆育種的重要手段，誘變育種在組織培養中也得到了廣泛的應用，應注重誘變技術與生物技術、航天育種技術相結合，加強多學科的滲透，以獲得更多新成果。在分子水平上，已經實現了將一些與逆境相關的基因導入到植株體內，從而提升植株的耐逆性能。植物的耐逆性受多基因控制，存在多種調控途徑并可能發生交叉，運用傳統育種技術與現代分子育種技術相結合是現階段植物抗逆育種的一個新方向。

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第5篇：遺傳學進展范文

>> 成癮相關記憶的表觀遺傳學機制 愈肝顆粒對大鼠肝癌的抵制作用及其表觀遺傳學機制 自身免疫疾病的表觀遺傳學 表觀遺傳學的研究進展 表觀遺傳學與人類健康 表觀遺傳學研究進展 表觀遺傳學與食管癌相關性研究進展 表觀遺傳學調控的研究現狀及其存在的問題 表觀遺傳學在抗腫瘤領域的研究現狀及前景 研究生《表觀遺傳學》課程的教學改革與探索 表觀遺傳學在中醫藥研究中的應用 表觀遺傳學標記在急性白血病微小殘留病檢測中的臨床意義 急性髓細胞白血病表觀遺傳學的靶向性和個體化治療策略 淺析表觀遺傳學在高中生物課程中的教育價值及其實現 神奇的遺傳學 遺傳學的未來 表觀遺傳學有助解釋妊娠高血壓 關于遺傳學教學的思考 遺傳學中的數學思想 遺傳學的概率計算 常見問題解答 當前所在位置：l）。有很多基于亞硫酸氫鹽（bisulfite）處理DNA的檢測啟動子甲基化的方法，其原理是亞硫酸氫鹽修飾將去甲基化的胞嘧啶轉化為尿嘧啶，但留下甲基化的胞嘧啶不變。在隨后通過聚合酶鏈反應（PCR）擴增CpG區域時，尿嘧啶被轉化到胸腺嘧啶，而從甲基化的胞嘧啶則在此過程之中保持不變。甲基化和去甲基化的胞嘧啶之間的區別可能是胞嘧啶和胸腺嘧啶之間的區別，最初甲基化的程度可以由Pyrosequencing TM技術計算。最近亞硫酸氫鹽測序、（定量）甲基化特異性PCR（MSP， methylation-specific PCR）、甲基化敏感單克隆核苷酸引物延伸（Ms-SNuPE，methylation-sensitive single nucleotide primer extension）等技術也普遍用于基因的甲基化測定。另有一些技術可以用于研究全基因組染色質結構的改變。例如利用特異性識別甲基化胞嘧啶的抗體進行免疫沉淀實驗，后進行質譜測定；另一方面也利用DNA結合蛋白抗體或組蛋白的特異性修飾抗體，進行染色質免疫沉淀（ChIP，chromatin immunoprecipitation）測定，后進行DNA測序。更新的技術可以結合芯片，進行高通量的實驗設定。

迄今為止，有關于神經性疼痛模型的表觀遺傳學研究數量并不是很多。從以往的研究報道來看，DNA甲基化、組蛋白乙酰化和非編碼RNA的調控模式在神經性疼痛的發生、發展及其維持的各個環節都有發生非常明顯的改變并發揮著極其重要的作用。在未來的研究中，我們將進一步的探索表觀遺傳學參與神經性疼痛的調控的分子機制，研究相關的修飾程序是如何帶來了持久而長期的痛覺異常和痛覺過敏的，并為以后進一步的深入研究神經慢性病理性疼痛是如何發生、發展與維持打下基礎，并為其后續的控制、治療提供新的作用靶點。

*通訊作者：陳恒玲

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第6篇：遺傳學進展范文

孫英麗，中國科學院北京基因組研究所“百人計劃”研究員、博士生導師，研究方向包括癌癥表觀基因組和癌癥基因組的研究、腫瘤細胞中表觀遺傳調控和DNA通路損傷修復通路的關系研究、針對腫瘤細胞特異表觀遺傳調控的藥物設計和篩選、針對腫瘤細胞DNA通路的藥物設計和篩選。2000年獲得北京大學生命科學學院博士學位之后，她先后在麻省理工學院和哈佛大學醫學院從事博士后研究和講師工作，進行腫瘤與細胞凋亡、DNA損傷修復的研究。2010年回國后，進入中國科學院北京基因組研究所工作。

我們能改變遺傳病掌控人類命運這個事實嗎？“這正是現代醫學努力的方向，現在我們已經知道人類全部的基因組序列，接下來的任務就是通過人為手段調控和靶向作用于疾病基因。”孫英麗笑著說，“人類基因組解密以前想都不敢想，但現在人體內幾乎每個密碼都被我們掌握了，這就涉及到一個新的概念—個性化醫療。”

“個性化醫療”，是一種新型的疾病診療理念，是指針對每個人身體特質與病情特點給予針對性治療。如今，個性化醫療已不再是夢想，它已經在發病率很高的乳腺癌的治療中發揮了作用，運用個性化醫療的方法，早中期乳腺癌的生存率已經能夠達到90%。個性化醫療是中科院北京基因組研究所非常重要的一個研究方向，據孫英麗介紹，北京基因組研究所專門建立了個性化醫療和重大疾病重點實驗室，希望在個性化醫療方面能夠開展更多研究，為每個人找到戰勝疾病的最佳“武器”。

孫英麗回國后主要從事的腫瘤細胞以及干細胞的表觀遺傳和基因組穩定性的研究，又涉及到了一個新的研究方向—表觀遺傳學。表觀遺傳學是與遺傳學相對應的概念，是人類基因組概念的一個補充，是不涉及DNA序列改變但影響細胞性狀的遺傳改變。傳統遺傳學認為只有DNA的性狀發生了改變，才會影響功能和性狀。但隨著研究深入，人們發現即使是同卵雙胞胎，也會存在很大差別，有時候其中一個患了嚴重的疾病，另外一個可能很健康，這些傳統遺傳學無法解釋的問題，有望用表觀遺傳學解答。

孫英麗解釋說，人類患病原因除了受遺傳因素影響之外，還受環境影響，表觀遺傳學則將環境因素包括進來，對傳統遺傳學進行了很好的補充。目前在表觀遺傳學方面，孫英麗的研究主要集中在DNA甲基化和組蛋白甲基化兩個方向，目標是檢測腫瘤患者的甲基化水平，并進行相關調節，研發對腫瘤治療有針對性、特異性的藥物，提高治愈率。

第7篇：遺傳學進展范文

題目：表觀遺傳學調控NK細胞分化及功能的研究進展

表觀遺傳學 (epigenetics) 是指在基因核苷酸序列不發生變化的情況下, 通過對轉錄表達的調控和轉錄后的調控使基因表達發生變化, 包括DNA甲基化、組蛋白共價修飾、染色質重塑、基因印記、及非編碼RNA、微小RNA (miRNA) 、反義RNA轉錄后調控等[1]。環境、年齡改變、壓力、疾病狀態等, 均可以引起免疫細胞表觀遺傳學改變, 造成免疫系統功能紊亂, 導致疾病的發生與進展。因此, 表觀遺傳學逐漸成為免疫學研究的熱點。

自然殺傷細胞 (natural killer cell, NK) 是天然免疫細胞, 主要來源于造血干細胞, 全身廣泛分布。NK細胞通過一系列細胞生物學過程獲得激活信號, 包括胞外鈣離子內流、細胞骨架重排以及與靶細胞接觸部位免疫突觸形成, 最終通過分泌細胞因子、趨化因子及釋放毒性顆粒執行清除病毒、腫瘤細胞以及發揮免疫調節功能。NK細胞功能異常導致多種疾病發生, 包括感染、腫瘤及自身免疫疾病[2,3]。近年來, 有很多學者先后報道了表觀遺傳學改變對NK細胞增殖、分化及功能的影響, 為NK細胞研究提供了新思路, 為新藥的臨床應用奠定了理論基礎。本文對NK細胞的表觀遺傳學研究進展作一綜述。

1 表觀遺傳學對NK細胞分化的影響

人類NK細胞表面特異性表達CD56或CD16分子, 根據其表達水平將NK細胞分為CD3-CD56bright CD16- (CD56bright) 、CD3-CD56dimCD16+ (CD56dim) 、CD3-CD56-CD16+3個亞群[4]。其中CD56bright亞群為調節性NK細胞, 可以參與適應性免疫調節, 通過分泌細胞因子和趨化因子 (IFN-、TNF-、IL-10、IL-13和GM-CSF) 對樹突狀細胞 (DCs) 、調節性T細胞 (Tregs) 、輔T細胞 (Ths) 及細胞毒性T細胞 (CTLs) 等進行免疫調控[5]。在類風濕關節炎中, NK細胞可以通過分泌IFN-誘導B細胞活化, 促進DC細胞成熟, 并可抑制T細胞向Th17細胞分化[6]。NK細胞分泌IFN-可以促進DC細胞分泌IL-27, 而IL-27可促進IFN-分泌, 這種正反饋參與抑制Th17介導的自身免疫疾病[7]。人和小鼠NK細胞均可通過分泌IFN-可以抑制CD4+T細胞向Tregs分化[8]。CD56dim為功能性NK細胞, 通過穿孔素/顆粒酶途徑、Fas/FasL途徑、TNF-а/TNFR-1途徑、以及抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用 (ADCC) 完成對靶細胞的直接殺傷。近期也有研究者發現, 功能性NK細胞參與適應性免疫的調節, 直接殺傷適應性免疫細胞, 如Th17及濾泡輔T細胞 (Tfh) [9]。而CD3-CD56-CD16+亞群目前研究較少, 目前認為主要發揮ADCC作用。

表觀遺傳學修飾在NK細胞的分化、成熟中發揮了重要作用。早期的研究顯示, IL-15受體信號通路對NK細胞的分化成熟至關重要, E4BP4 (NFIL3) 在其中發揮調節作用, 促進了造血干細胞 (HSC) 向NK細胞分化。動物實驗顯示, E4BP4基因缺陷小鼠NK細胞減少、功能下降, 而過表達E4BP4可增加Id2和Gata3的轉錄, 從而促進HSC向NK細胞分化增加[10]。在NK細胞發育中, 組蛋白甲基化也具有重要調控作用。Yin等[11]研究了zeste基因增強子同源物2 (EZH2) 對早期NK細胞分化的影響。EZH2作為重要的表觀遺傳修飾酶, 是PcG (polycomb group) 蛋白家族的重要成員, 在調控基因表達的過程中起關鍵作用[12]。EZH2主要對組蛋白H3K27進行甲基化, 從而沉默下游基因, 在細胞增殖、分化及腫瘤形成方面都有重要作用[13]。研究者[11]發現, 在小鼠及人中, 選擇性失活EZH2或用小分子抑制其活性后, 可以增加IL-15受體 (CD122+) 陽性的NK祖細胞數量, 并促進成熟NK細胞增殖。NK細胞的擴增及殺傷作用還與CD122及NKG2D有關, NKG2D缺失可降低EZH2抑制劑對促進NK細胞增殖及分化的作用。另外, Tsuyama等[14]研究報道, NKT細胞淋巴瘤患者存在組蛋白去甲基化酶KDM6A基因突變, 此基因與血液腫瘤關系密切, 可能影響NK細胞的增殖。

FcRIIIA (CD16a) 由FCGR3A編碼, 為NK細胞在成熟過程中獲得。研究發現, 在CD16a+細胞中, FCGR3A啟動子中轉錄起始位點的甲基化水平較CD16a-細胞和中性粒細胞明顯降低。此外, 研究者還發現miR-218是NK細胞CD16a轉錄后的負調控因子。在NK細胞中過度表達miR-218可降低CD16a的mRNA和蛋白表達水平, miR-218在CD16a-細胞中水平明顯高于CD16a+細胞。因此, 研究者推斷, FCGR3A的轉錄起始位點甲基化及轉錄后miR-218的調控作用可以通過改變CD16a的表達來調節NK細胞的分化成熟[15]。

記憶性NK細胞的概念由Sun等[16]最早提出。這類NK細胞可以長期存活, 具有免疫記憶功能, 當再次接觸到記憶抗原時被激活。多種病毒可以誘導記憶性NK細胞產生, 目前報道的有巨細胞病毒, 單純皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒等[17,18]。記憶性NK細胞表達CD57和NKG2C, 不表達FcR、SYK、DAB2、ETA-2、PLZF和ILZF2。FcR、ETA-2、SYK的缺乏均有表觀遺傳學機制的參與[19,20]。IL-12信號通路通過其下游轉錄因子信號和轉錄因子4 (STAT4) 的激活影響記憶性NK細胞的擴增。Rapp等[21]發現Runx1和Runx3的啟動子區域是STAT4的結合位點, 在NK細胞活化過程中, STAT4的結合會誘導RUNX基因位點的表觀遺傳學修飾, 從而導致表達增加。在病毒感染中, Runx1和Runx3或它們的伴侶分子表達減低是影響NK細胞擴增及記憶NK細胞形成障礙的原因。該研究證明, STAT4介導的Runx轉錄因子表觀遺傳學修飾可以調節NK細胞對病毒的適應行為。

2 表觀遺傳學對NK細胞功能的影響

NK細胞的功能主要包括殺傷及免疫調節作用。有研究顯示, 在NK細胞活化過程中, 81%的主要位點出現CpG去甲基化, 生物學分析顯示差異甲基化位點主要集中在免疫調節功能中 (如TNFA、LTA、IL-13、CSF2等) [22], 這提示表觀遺傳學修飾參與了NK細胞的活化, 并與NK細胞功能關系密切。

2.1 表觀遺傳學修飾對NK細胞表面受體的調節作用

NK細胞表面激活性受體與抑制性受體的相互平衡, 在NK細胞功能中發揮了重要調節作用。如激活性受體表達占優, 則NK細胞活化, 反之, NK細胞處于靜止狀態。

有學者[23,24,25]檢測了NK細胞免疫球蛋白樣受體 (KIR) 啟動子的甲基化水平, 結果發現, 處于靜息狀態的人NK細胞92細胞系中KIR2DL1、KIR2DL2/L3高甲基化, 同時, 細胞表面的KIR表達降低。當應用5-氮雜胞苷進行去甲基化處理后, KIR啟動子去甲基化, NK細胞表面KIR表達明顯增加。另外, KIR的表達受miRNA調節。PIWI樣RNA可以誘導KIR雙向啟動子KIR3DL1產生KIR反義轉錄本, 影響雙鏈DNA的合成, 可減少90%的KIR表達[25]。

NKG2D是NK細胞激活性受體, 其表達增加可增強NK細胞功能。NKG2D通過識別不同的配體家族 (MICA、MICB、ULBPs 1-6等) 參與激活效應細胞、溶解靶細胞。NKG2D基因在NKG2D+NK細胞中去甲基化, 并與組蛋白H3賴氨酸9乙酰化 (H3K9Ac) 相關。用組蛋白乙酰轉移酶 (HAT) 抑制劑 (姜黃素) 可以明顯下調NKG2D基因H3K9乙酰化水平, 進而下調NKG2D的轉錄, 導致NKG2D表達減低, NK細胞殺傷功能下降。此研究提示NKG2D在NK細胞表面表達差異是由表觀遺傳學機制調節的, 并可以通過表觀遺傳治療改善[26]。組蛋白去乙酰化酶抑制劑丙戊酸 (VPA) 通過激活基因啟動子中組蛋白K9的高甲基化和DNA甲基化, 從而下調NKG2D的表達[27]。同樣, miRNA也可發揮對NKG2D的調節作用。在HCV感染患者的NK細胞中, miR-182與對照組相比過表達, miR-182表達升高可降低NKG2D的mRNA水平, 而miR-182抑制劑能降低抑制性受體NKG2A的mRNA水平[28]。

2.2 表觀遺傳學修飾對NK細胞細胞因子分泌水平的調節作用

NK細胞分泌細胞因子同樣受到表觀遺傳學修飾的調節。Luetke-Eversloh等[29]報道, NK細胞受到刺激后, IFN-及T-bet位點轉錄增加, 并發生去甲基化, 從而增加IFN-的分泌。Li等[30]發現, 在NK細胞激活過程中, 組蛋白去甲基化酶及甲基轉移酶發生明顯變化。在NK92細胞系中, 與NK細胞激活密切相關的PI3KCA, 、NFATC1及TNFSF9等基因, 經PMA和依諾霉素刺激可出現H3K4me3和H3K27甲基化修飾, 從而調控上述基因表達。采用H3K4和H3K37的特異性抑制劑可以增加NK細胞脫顆粒及IFN-、TNF-的分泌[22,30]。Cribbs等[31]用染色質甲基化及乙酰化的小分子抑制劑進行篩選, 并通過基因敲除方法確定了Jumonli型組蛋白H3K27脫甲基酶是NK細胞分泌細胞因子的關鍵調節因子。JMJD3/UTX (含有Jumonji結構域的蛋白3) H3K27去甲基化酶抑制劑GSK-J4可引發細胞因子轉錄起始位點H3K27甲基化, 并造成NK細胞IFN-、TNF-、GM-CSF、IL-10分泌下降。GSK-J4可以明顯抑制類風濕性關節炎患者外周血或組織中分離出的NK細胞的細胞因子分泌, 抑制破骨細胞形成及骨破壞。除甲基化外, 組蛋白乙酰化修飾也對NK細胞細胞因子分泌起調節作用。VPA可抑制NK細胞對白血病細胞的溶解, 并且有劑量依賴性。VPA預處理可降低NK細胞IFN-分泌, 破壞CD107A脫顆粒, 并通過激活PD-1/PD-L1途徑誘導細胞凋亡[27]。

H3K4me3脫甲基酶KDM5A調節基因轉錄并參與腫瘤的發生。Zhao等[32]研究證明KDM5A缺陷使IFN-產生減少, 并損害NK細胞的活化。KDM5A (-/-) 小鼠對單核細胞增生李斯特氏菌 (LM) 感染高度敏感。在NK細胞活化過程中, KDM5A的缺失影響STAT4磷酸化和核定位, 并增加了細胞因子信號轉導抑制因子1 (SOCS1) 的表達。進一步研究揭示其機制為KDM5A與P50結合, 并與靜止NK細胞中的SOCS1啟動子區結合, 抑制染色質重塑, 導致在SOCS1啟動子中H3K4me3修飾顯著減少。

另外, Lee等[19]在研究記憶性NK細胞時發現, 人巨細胞病毒感染后, NK細胞Syk轉錄起始位點甲基化, Syk基因沉默, 可引起表達IFN-水平升高。BHLHE40為轉錄調節因子, 在活化的NK細胞中去甲基化, 誘導細胞因子分泌 (如IL-2、IL-12、IL-15、IFN、TNFA等) , 增強NK細胞功能。NFAT轉錄因子家族通過與啟動子及增強子區域結合來增加NK細胞因子的表達。在活化的NK細胞中, NFATC1內含子9明顯去甲基化, 可調節NK細胞分泌細胞因子[22]。

3 引起NK細胞表觀遺傳學變化的因素

多種疾病狀態下, NK細胞的表觀遺傳學修飾會發生變化, 如巨細胞病毒感染會激活NK細胞, 引起81%的位點發生DNA去甲基化[22]。在兒童哮喘患者中, NK細胞DNA去甲基化, 引起NK細胞活性升高[33]。在類風濕關節炎及強制性脊柱炎中, NK細胞均存在表觀遺傳學改變[31,32,33,34]。

一些藥物可以引起NK細胞的表觀遺傳修飾變化。Misale等[35]報道, 糖皮質激素可以通過影響H3K27me3來降低IFN-的表達, 從而抑制NK細胞的免疫功能。5-氮雜胞苷可引起NK細胞DNA去甲基化, 誘導相關基因激活, 促進NK細胞活化[36]。

運動也可以引起NK細胞表觀遺傳學修飾發生改變。Zimmer等[37]選取30例非霍奇金淋巴瘤患者及10名健康人, 干預組每人每天騎車運動30min。運動組的患者血清巨噬細胞游走抑制因子 (MIF) 及IL-6水平升高, NK細胞組蛋白H3、H4乙酰化水平降低。近期, 研究者再次證明運動可以通過升高組蛋白乙酰化水平及NKG2D的表達, 改善正常人NK細胞活化狀態[38]。

壓力及年齡的增長對NK細胞的表觀遺傳學也有明顯影響。創傷后應激綜合征可以加速NK細胞由年齡造成的甲基化水平升高, 從而影響機體免疫狀態[39]。

綜上所述, 表觀遺傳學修飾影響著NK細胞的增殖、分化、殺傷、免疫調節等, 在NK細胞調控中, 扮演重要角色。但目前, NK細胞表觀遺傳學研究多集中在基礎實驗階段, 在臨床疾病中的應用很少。NK細胞參與腫瘤、自身免疫疾病及感染的發病, 其異常是否與表觀遺傳學修飾有關?進一步研究NK細胞表觀遺傳學異常在疾病發生中的作用, 將基礎研究向臨床應用轉化, 開拓疾病中NK細胞功能異常的新思路, 并為新型藥物在臨床中的應用提供研究基礎, 將是本課題組今后努力的方向。

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第8篇：遺傳學進展范文

【關鍵詞】中醫專業；醫學遺傳學；現狀

醫學遺傳學是一門橫跨基礎醫學和臨床醫學的橋梁課程,是醫學科學領域中十分活躍的前沿學科。它是一門綜合性學科，既有遺傳定律和遺傳學理論的抽象深奧，又有眾多概念的描述。它是一門實踐性學科，既體現直觀性、邏輯性,又注重培養學生觀察能力、思維能力。可見它與現代醫學有許多不同之處[1]。因此，如何在有限的學時內達到醫學遺傳學的教學目標，培養學生自主學習的興趣，提高醫學遺傳學的教學效果，是醫學遺傳學教學過程中應該認真思考的問題[2]。筆者就教學現狀中的問題和課程改革進行探討。

1 高等中醫院校中醫學遺傳學教學現狀

1.1 學時限制和學生的原有認識結構不完備 目前，高等醫學院校的醫學遺傳學的教學計劃多為54學時，而中醫院校一般設為30學時左右。在這種學時少的情況下，怎樣才能達到教學大綱所要求的呢？如何培養學生良好的學習興趣？以掌握這門課程所教授的內容？如何拓展學生的知識面？這些都是在教學過程中所必須解決的問題。并且中醫類專業學生中有相當比例的文科生，而文科學生在中學階段多數是生物學知識欠缺或者是缺乏學習生物學課程的興趣。這就需要我們在教學中改革教學方法和手段,努力使抽象的理論形象化、具體化。

1.2 教學形式單一和缺乏合適的教材 中醫院校乃至全國大多數高等院校的課堂教學都是采取的傳統的灌輸式的以教師為中心的課堂教學模式。但傳統的教學方法不能根本解決傳統教學所面臨的難題和提高教學效率的問題。例如,在遺傳病的病例講解中,傳統教學只能進行抽象地、單調地講解枯燥的文字,學生理解很困難,教師講授耗時又費力。再者，目前醫學遺傳學的教材多數按照西醫院校的教學大綱編寫，明顯這些教材對中醫院校的學生是不適合的。

1.3 實踐環節相對薄弱 醫學遺傳學也是一門實踐性很強的學科,運用遺傳學的基本知識,分析掌握遺傳疾病發生的規律,有效防止遺傳病的發生,是學習研究醫學遺傳學的根本目的。由于教學課時及教學空間的限制原因，導致中醫院校的醫學生在醫學遺傳學的實踐環節不能得到很好的培養與訓練。

1.4 實驗教學的基本條件較差 實驗教學是醫學遺傳學的重要教學內容，也是學生直接驗證遺傳學理論和培養分析問題能力的重要基地。中醫院校的醫學遺傳學的實驗教學資源嚴重不足，開展實驗教學的基本條件較差，設施相對缺乏，設備較為陳舊，用于實驗教學的經費投入嚴重不足，致使實驗教學課的開出率較低。

2 課程改革措施

2.1 革新教學內容和深化課程改革 教學改革首先是教學內容的改革,對生物學的知識相對貧乏的中醫類學生來說,對遺傳學的內容更是缺乏了解。如何確保中醫類醫學生學習醫學遺傳學知識的遞進性,達到有效教學目標,精選與編寫一本適合中醫類專業或者是中醫院校的醫學遺傳學教材顯得尤為突出。深化課程改革就要結合中醫院校自身特點，所以編訂統一的教學大綱，確定合適的教學目標，是解決醫學遺傳學授課學時不足的根本問題。

2.2 更新教學理念，革新教學模式 即改變“以教師為中心”的傳統教學模式為“以學生為中心”的新教學模式的探索。例如為進一步增強自學能力,我們將《醫學遺傳學》與中醫類專業學生自身特點結合起來,開展小組自主學習的橫向探究。要求學生自行選擇醫學遺傳學領域某一主題(如某些遺傳病治療或某些遺傳學研究方法等)進行文獻調研,并撰寫“小綜述”。然后小組集體討論，再進行課堂匯報。實踐中,小綜述不僅涵蓋了眾多遺傳病研究與治療,而且也涉及優生學、遺傳咨詢、新生兒篩選、遺傳學新技術的應用,這些大多是在課堂上未詳細展開,甚至未提及的。

2.3 以多媒體為輔助教學手段，采用案例教學法，克服實踐薄弱問題 為加強教學的直觀性和趣味性,利用多媒體教學圖文聲像并茂的特點可,激發學生學習興趣。例如借助教學錄像把一個個活生生的病例展現在學生面前，通過實際的案例展示，進行患病風險的估計和家系遺傳調查分析等。或者采用一些形象的投影片輔助教學,幫助學生理解一些比較抽象的內容，這樣既解決了遺傳學深奧抽象問題，又間接地培養了學生的實踐能力。

2.4 重視實驗教學環節 實驗課是學生基本技能訓練、培養科學作風的重要環節,它不僅是培養學生獨立分析問題、解決問題等能力的方法,還是證實某些科學論點,鞏固科學知識的手段。實驗課程的設置是學科建設的重要方面,也是培養學生動手能力的重要環節。根據中醫院校目前情況,盡可能增設或新開一些能夠開設的實驗課，例如性染色質檢查、人類苯硫脲的嘗味能力的遺傳分析等對實驗設備和材料要求簡單的實驗。通過實驗教學加深對理論課的理解，并加強記憶，掌握基礎的遺傳學實驗技能，以培養學生的創新思維和提高其綜合素質。隨著人類基因組計劃的不斷推進,醫學遺傳學知識發展迅猛,新知識、新概念、新技術、新理論層出不窮,由于教科書存在固有的滯后性,往往難于反映本學科研究的最新成果,前沿的最新進展,故不斷刷新教材,充實豐富教學內容,更新教學理念,優化教學手段,激發學生熱情,注重實用性教學,才能達到良好的教學效果[3]。

參 考 文 獻

［1］ 宮京閩，唐珉,李剛，等.促進醫學遺傳學教學改革.提高教學質量.中國優生與遺傳雜志，2006，14(1)：122-123.

第9篇：遺傳學進展范文

在Watson和Crick發現DNA雙螺旋結構后的50多年里，基因工程藥物在治療人類疾病中逐漸占據一席之地，人類基因組計劃的完成為基因治療開辟了更廣闊的空間。近年來隨著遺傳學的新興學科——表觀遺傳學在人類疾病治療方面獲得了越來越多的證據[1]。它從分子水平上揭示復雜的臨床現象，為解開生命奧秘及征服疾病帶來新希望。

表觀遺傳學是研究沒有DNA序列變化的情況下，生物的表型發生了可遺傳改變的一門學科[2]。表觀遺傳學即可遺傳的基因組表觀修飾，表觀修飾包括：DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑、X染色體失活、基因組印記、非編碼RNA調控等[3]，任何一方面的異常都可能導致疾病，包括癌癥、染色體不穩定綜合征和智力遲鈍[4]等。表觀遺傳的改變是可逆的，這就為治療人類疾病提供了樂觀的前景。本文從表觀遺傳學與人類疾病、環境與表觀遺傳學的關系以及表觀遺傳治療3個方面進行綜述。

1 表觀遺傳學修飾與人類疾病

1.1 DNA甲基化相關疾病

DNA甲基化是指在DNA甲基轉移酶(DNMTs)的催化下，將甲基基團轉移到胞嘧啶堿基上的一種修飾方式。它主要發生在富含雙核苷酸CpG島的區域，在人類基因組中有近5萬個CpG島[5]。正常情況下CpG島是以非甲基化形式(活躍形式)存在的，DNA甲基化可導致基因表達沉默。DNMTs的活性異常與疾病有密切的關系，例如位于染色體上的DNMT3B基因突變可導致ICF綜合征。有報道[6]表明，重度女襲性牙周炎的發生與2條X染色體上TMP1基因去甲基化比例增高有關。DNMT基因的過量表達與精神分裂癥和情緒障礙等精神疾病的發生也密切相關。風濕性疾病等自身免疫性疾病特別是系統性紅斑狼瘡(SLE)與DNA甲基化之間關系已經確定[7]，在SLE病人的T細胞發現DNMTs活性降低導致的異常低甲基化。啟動子區的CpG島過度甲基化使抑癌基因沉默，基因組總體甲基化水平降低導致一些在正常情況下受到抑制的基因如癌基因被激活[8]，都會導致細胞癌變。

1.2 組蛋白修飾相關疾病

組蛋白的修飾包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等，組成各種組蛋白密碼。其中，研究最多的是乙酰化、甲基化。一般來說，組蛋白乙酰化標志著其處于轉錄活性狀態;反之，組蛋白低乙酰化或去乙酰化表明處于非轉錄活性的常染色質區域或異染色質區域。乙酰化修飾需要乙酰化轉移酶(HATs)和去乙酰化酶(HDACs)參與。組蛋白修飾酶異常可導致包括癌癥在內的各種疾病，例如，H4K20的三甲基化是癌癥中的一個普遍現象。甲基化CpG2結合蛋白2(MeCP2)可使組蛋白去乙酰化導致染色質濃縮而失活，其中Rett綜合征就是MeCP2的突變所致。

1.3 染色質重塑相關疾病

染色質重塑是DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑復合物的共同作用。它通過影響核小體結構，為其他蛋白提供和DNA的結合位點[9]。其中染色質重塑因子復合物主要包括SWI/SNF復合物和ISW復合物。染色質重塑復合物如果發生突變，可導致染色質不能重塑，影響基因的正常表達，導致人類疾病。如果突變引起抑癌基因出現異常將導致癌癥，例如：小兒科癌癥中檢測到SNF5的丟失。編碼SWI/SNF復合物相關的ATP酶的基因ATRX、ERCC6、SMARCAL1的突變可導致B型Cockayne綜合征、Schimke綜合征甚至腫瘤。ATRX突變可引起DNA甲基化異常，從而導致數種遺傳性的智力遲鈍疾病如:X連鎖α2地中海貧血綜合征和SmithFinemanMyers綜合征，這些疾病與核小體重新定位的異常引起的基因表達抑制有關[10]。

1.4 X染色體失活相關疾病

哺乳動物雌性個體不論有多少條X染色體，最終只能隨機保留一條的活性。X染色體失活由X失活中心(Xic)調控，Xic調控X染色體失活特異性轉錄基因(Xist)的表達。X染色體的不對稱失活可導致多種疾病，例如男性發病率較高的WiskottAldrich綜合征是由于WASP基因突變所致。X染色體的PLP基因突變失活常導致PelizaeusMerzbacher病;X染色體的MeCP2基因突變失活導致Rett綜合征[11]。在失活的X染色體中，有一部分基因因逃避失活而存在2個有活性的等位基因，使一些抑癌基因喪失功能，這是引發女性癌癥的一個重要原因[12]。

1.5 基因組印記相關疾病

基因組印記是指二倍體細胞的一對等位基因(父本和母本)只有一個可以表達，另一個因表觀遺傳修飾而沉默。已知在人體中有80多種印記基因。印記丟失導致等位基因同時表達或有活性的等位基因突變，均可引起人類疾病。一些環境因素，如食物中的葉酸也會破壞印記。印記丟失不僅影響胚胎發育，并可誘發出生后的發育異常。如果抑癌基因中有活性的等位基因失活可導致癌癥的發生，如IGF2基因印記丟失導致的Wilms瘤[13]。15號染色體的表觀遺傳異常可導致PraderWilli綜合征(PWS)和Angelman綜合征(AS)，PWS是由于突變導致父本表達的基因簇沉默，印記基因(如SNURF/SNRPN)在大腦中高表達所致;AS是由于母本表達的UBE3A或ATP10C基因的缺失或受到抑制所致。Beckwithweideman綜合征(BWS)是11號染色體表觀遺傳突變引起印跡控制區域甲基化的丟失，導致基因印記丟失引起[14]。

1.6 非編碼RNA介導相關疾病

功能性非編碼RNA分為長鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA。長鏈RNA對染色質結構的改變起著重要的作用。短鏈RNA對外源的核酸序列有降解作用以保護自身的基因組。小干涉RNA(siRNA)和微小RNA(miRNA)都屬于短鏈RNA，在人類細胞中小片段的siRNA也可以誘導基因沉默。miRNA能夠促使與其序列同源的靶基因mRNA的降解或者抑制翻譯，在發育的過程中起著關鍵性作用。轉錄的反義RNA可以導致基因的沉寂，引起多種疾病，如使地中海貧血病人的正常球蛋白基因發生甲基化。由于miRNA在腫瘤細胞中的表達顯著下調，P53基因可通過調控miRNA34ac的表達治療腫瘤。在細胞分裂時，短鏈RNA異常將導致細胞分裂異常，如果干細胞發生這種情況也可能導致癌癥。

2 環境表觀遺傳學

對多基因復雜癥狀性疾病來說，單一的蛋白質編碼基因研究遠遠不能解釋疾病的發生機理，需要環境與外界因素的作用才會發病。疾病是外界因素與遺傳因素共同作用的結果。流行病學研究已經證實，人類疾病與環境有明確的關系，高血壓、中風、2型糖尿病、骨質疏松癥等疾病的發病率與環境有著密切的關系[15]。特別是在發育初期，不利的環境、 營養的缺乏都有可能導致出生低體重、早產、胎兒發育不成熟等[16]。環境與DNA甲基化的關系一旦建立，將為環境射線暴露與癌癥發生提供依據[17]。

環境污染等不利因素均有可能增加基因的不穩定性，每個人對環境和飲食的敏感性可因先天遺傳不同而不同，環境因素與個體遺傳共同作用，決定潛在表觀遺傳疾病的危險性。有人推測上述因素肯定會在我們基因組上遺留下微量的基因表遺傳學痕跡[1]。隨著年齡增長，DNA甲基化等化學修飾改變也在長時間中錯誤積累，這也有助于解釋為什么很多疾病總是在人進入老年后才發生。由此可見，如果改變不良生活習慣、減少環境污染，都有可能降低表觀遺傳疾病的發病率。因此研究環境與表觀遺傳改變的關系對于預防和治療人類疾病都有著重要的意義。

3 表觀遺傳學藥物

人類許多疾病都可能具有表觀遺傳學的改變，表觀遺傳學治療研究如火如荼。已經發現許多藥物可以通過改變DNA甲基化模式或進行組蛋白的修飾等來治療疾病。目前，很多藥物處于研制階段，盡管其有效性尚未得到充分證實，但給癌癥、精神疾病以及其他復雜的疾病的治療帶來了希望。

3.1 組蛋白去乙酰化酶抑制劑

目前發現的組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDAC Inhibitor)有近百種。其中FK228主要作用機制是抑制腫瘤細胞內組蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性，引起乙酰化組蛋白的積聚，從而發揮抑制腫瘤細胞增殖、誘導細胞周期阻滯、促進細胞凋亡或分化等作用[18]。FK228單獨用藥或與其他藥物或方法聯合應用表現出良好的抗腫瘤作用，同時還可阻礙血管生成，具有抑制腫瘤轉移、逆轉耐藥性、調節免疫力等作用。FK228還具有治療炎癥、免疫性疾病、視網膜新生血管疾病及神經系統等多種疾病的藥理學作用。

3.2 DNA甲基轉移酶抑制劑

核苷類DNA甲基轉移酶抑制劑作用機理是在體內通過代謝形成三磷酸脫氧核苷，在DNA復制過程中代替胞嘧啶，與DNMTs具有很強的結合力。核苷類似物5氮雜胞苷(5azacytidine)是第一個發現的甲基化抑制劑，最初被認為是細胞毒性物質，隨后發現它可抑制DNA甲基化和使沉默基因獲得轉錄性，用于治療高甲基化的骨髓增生異常綜合征，低劑量治療白血病。其他核苷類DNA甲基轉移酶抑制劑有5氮2脫氧核苷(5aza2′deoxycytidine)，Zebularine(5azacytidine的衍生物)[19]，5Fluoro2′deoxycytidine，RG108，Procainamide，Psammaplins(4aminobenzoic acid衍生物)，MG98(寡聚核苷酸)等。DNA甲基化抑制劑Procainamide可用于抗心律失常。另外在茶葉和海藻中提取的EGCG也顯示具有體外活性。臨床中應用反義寡核苷酸對DNA甲基轉移酶進行抑制正在進行實驗。

3.3 聯合治療

DNA甲基化抑制劑與HDAC抑制劑聯合應用治療疾病可能具有協同作用。進行表觀修飾治療后的細胞可能對于化療、干擾素、免疫治療更具有敏感性。在癌癥的治療方面，應當包括遺傳治療和表觀遺傳治療兩個方面，同時運用兩種或兩種以上表觀修飾的方法對病人進行治療對人類疾病意義重大。

3.4 其他方法

人胚胎干細胞保留有正常基因印記，這些干細胞可能具有治療意義[20]。另外，在女性細胞中非活性的X染色體中存在正常的野生型基因，如果選擇正確的靶點，就有可能激活這個正常但是未被利用的野生型基因，從而對其進行基因治療。有報道[21]運用RNAi技術沉默胰島β細胞相關基因，抑制胰島淀粉樣形成可能用來治療糖尿病。短鏈脂肪酸(SCFAs)丙戊酸鈉用于抗癲癇，丁酸可用來治療結腸癌[22]等。siRNA可在外來核酸的誘導下產生，通過RNA干擾(RNAi)清除外來核酸，對預防傳染病有重要作用。目前，RNA干擾已大量應用于包括腫瘤在內的疾病研究，為一些重大疾病的治療帶來了新的希望。

4 結 語

從表觀遺傳學提出到現在，人們對表觀遺傳學與人類疾病的發生有了更深入的認識。人類表觀基因組計劃(human epigenome proiect，HEP)已經于2003年開始實施，其目的是要繪制出不同組織類型和疾病狀態下的人類基因組甲基化可變位點(methylation variable position ，MVP)圖譜。這項計劃可以進一步加深研究者對于人類基因組的認識，為表觀遺傳學方法治療人類復雜疾病提供藍圖[1]。但是，表觀遺傳學與人類生物學行為(臨床表型)有密切關系，人類對表觀遺傳學在疾病中的角色研究還處于初級階段。應更進一步研究表觀遺傳學機制、基因表達以及與環境變化的關系，有效減少表觀遺傳疾病的發生風險，努力探索這片造福人類的前沿領域。

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