轉化醫學下的藥學研究生教學

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摘要：當前藥學研究生教育中存在基礎理論知識與藥物研究實際相脫節的問題，導致藥學專業研究生對新藥研發認識不足。針對這一現狀，探討藥學研究生教學的新思路勢在必行。轉化醫學是一個藥學、醫學、生命科學交叉融合和飛速發展的領域，對藥學研究生而言，開展基于轉化醫學發展原則和實踐理念的藥學教育，無疑是優化藥學研究生培養模式的重要途徑，將幫助學生更加深刻地理解即將從事的新藥研發工作，培養有能力將基礎研究成果向臨床應用轉化的人才。

關鍵詞：藥學教育;轉化醫學;研究生

藥學研究生教育作為藥學創新人才培養體系的最前沿，其規模和質量是我國藥學高等教育發達程度和藥學科學技術發展水平的重要標志之一。當前，我國藥學專業研究生人數不斷增長，藥學專業培養體系逐步合理，藥學教育質量穩步提高，為我國藥學學科發展和新藥研發事業輸送了大批合格的教學和科研人才。藥學也是一門以臨床需求為導向、多學科高度融合、知識技術快速更新的交叉性學科［1］。因為藥學專業自身的特殊性和復雜性，其對藥學研究生培養提出了更高的要求。現有的研究生教學不能完全適應學科快速發展和新藥研發的重要需求。其中，較為突出的問題就是大多數藥學研究生缺乏對新藥轉化的深入認識和正確理解，對所從事的新藥科研工作片面地理解為論文的發表，這與藥學研究的實際工作情況嚴重脫節。而基于轉化醫學理念的藥學研究生教學探索將可能是這一問題行之有效的解決方案。

1轉化醫學的發展歷程

在20世紀的最后幾十年里，美國國家衛生研究院(NIH)在腫瘤及其臨床治療方面的研究累計投入數千億美元的科研經費，科研和臨床單位共計發表了約150萬篇研究論文。然而，人們的健康水平并沒有從大量的醫學科研成果中獲得明顯收益。例如，最常見的癌癥病人5年生存率卻并沒有得到顯著提高。顯然，在基礎科學研究和臨床實際應用之間還存在著一道道看不見的鴻溝。人體生命活動是非常復雜的物質運動形式，其與人類的方方面面，包括社會行為、精神活動等因素密切相關，因此小到分子、細胞和組織水平的研究成果，大到小動物甚至大動物的整體研究，并不能客觀地反映人體的真實生命過程和疾病狀態。美國NIH院長Zerhouni率先提出了轉化醫學研究的概念［1-2］。在過去的幾十年中，“轉化醫學”(TranslationalMedicine)作為一個全新的概念逐漸被廣為人知。“轉化”是指將基礎知識、科學發現、工程技術從基礎研究領域轉移至實際應用領域的關鍵環節。他認為醫學相關的科學研究應該更多地以臨床需求為導向，從臨床中發現問題，由基礎研究人員進行研究，再將其科研成果轉化至臨床應用，以此提高醫療總體水平，使其快速發展和交叉融合。事實上，轉化醫學不僅僅應被定義為一門獨立的學科和領域，而且更應該被理解和描述為一種理念和文化。從轉化醫學出現的歷史中人們不難發現，從一開始轉化醫學就沒有被單純的視為一門單獨學科或者一個研究方向，它代表著一種嘗試，其力圖通過打破現有學科分類的固有研究模式，以一種更經濟、更有效的形式，實現從基礎研究成果到臨床前研究、臨床研究、臨床應用甚至全人類健康應用推廣的努力，并由此形成共識。而轉化醫學所秉持的理念恰好與藥學學科的目標任務不謀而合。

2轉化醫學與藥學的關系

2.1轉化醫學與現代藥學的內涵高度一致

廣義的轉化醫學研究范疇，其內容涵蓋臨床需求的提出、科學問題的凝練、研究方法的選擇、實施路徑的建立、臨床前階段的研究、臨床階段的驗證、臨床應用等方面，是一條作為鏈接臨床－基礎－臨床的重要途徑［3］。而藥學從本質上來講，正是一門以滿足臨床需求，解決臨床問題為目的，具有鮮明轉化醫學特征的學科。現代藥學正發生著深刻的學科模式轉型，藥學研究的模式從傳統的藥物化學、藥理學、藥劑學、藥物分析等相對獨立專業劃分領域，向強調交叉交融、協同創新、著眼于實際臨床問題解決的模式轉變。整個藥學研究和新藥開發的過程，實際上就是從基礎研究到臨床應用，再由臨床驗證到基礎研究的雙向轉化過程。現代藥學學科的研究范疇涵蓋了從小分子、生物大分子、細胞，到組織、器官、整體動物乃至人體臨床研究，需要借助基因組學、蛋白組學、計算化學、分子生物學、生物化學、分析科學、材料科學、生物信息學、臨床醫學知識和技術，整合基礎與臨床各個學科間的知識，建立適應現代新藥研發的靶點發現平臺、藥物設計與合成平臺、藥物篩選與評價平臺、藥物代謝動力學與安全性評價平臺，探索更適合現代化新藥研發的模型、理論和方法。

2.2轉化醫學理念是藥學專業人才培養的迫切需求

隨著藥學研究模式的深刻變革和各個藥學亞專業邊界的日益模糊，這些新變化也對藥學人才培養和藥學研究生教學提出了新的要求。藥物研發技術和知識的學習，需要學生從整體上對藥學不同階段的任務分工、各個階段在藥物研發過程中的作用及各個部分之間的相互支撐關系有一個更為清晰的認識。比如，藥物設計雖然屬于藥物化學教學范疇，但藥物結構中不同官能團引入，將會影響藥物候選化合物的理化性質和體內代謝，這兩個方面又涉及藥物制劑篩選和藥物體內代謝研究;原料藥工藝研究中不同合成路線的選擇，將決定藥物質量研究中的雜質種類和含量;藥劑學中使用的各種制劑輔料，常常與藥物穩定性和生物安全性有關。而新藥臨床前研究與臨床研究的關系，也極為緊密。比如，臨床試驗方案的設計中，每日最大給藥劑量是新藥質量標準設定的重要因素，給藥劑量越大，藥物雜質的限量越低，反之，則限量越高。因此，藥物研究的各個部分、各個階段并不是孤立存在，而是相互影響、互為支持。在藥學專業研究生教學中，教師如果只是孤立地依據學科分類進行教學，將有可能會走入“盲人摸象”的誤區。

3基于轉化醫學的特點構建藥學研究生教學體系

3.1基于轉化醫學的藥學教學內容

轉化醫學是最純粹的以臨床問題為導向的科學研究。因此，筆者認為，如果以轉化醫學的不同階段作為教學體系構建的基礎，基于轉化醫學的特點優化藥學研究生教學的課程安排，將使學生能夠更深刻地理解臨床實際與藥學科研的雙向互動關系。根據轉化醫學的不同階段設置研究生培養課程，不同階段中的課程安排，將教學重點放在藥學研究與臨床應用的密切結合上，使學生認識到藥學的研究全過程中都必須緊密結合臨床的實際應用，同時學生也能更加清晰地了解，藥學技術是如何在新藥研發過程中通過突破技術瓶頸、回答科學問題，最終滿足臨床需求的。通過以轉化醫學為主線，教師串聯在新藥開發過程中各個不同亞專業和研究階段的知識點和前沿技術，拓展研究生教學中的專業知識結構，增強研究生在藥學基礎研究與臨床應用相結合的意識和能力，促進藥物研究與新藥開發專業人才的培養。值得注意的是，轉化醫學雖然涉及多個學科相互交叉，但自身也同樣具有一定的客觀發展規律，基于轉化醫學理念探索藥學研究生教學體系的優化，并不能等同于藥學知識教學的大雜燴。筆者認為，在教學內容的組織上可以基于轉化醫學不同階段的劃分和定義來進行。基于轉化醫學理念組織藥學教學內容的第一階段可以與轉化的初始階段(T1)相對應。這一階段通常被定義為建立基礎研究與臨床早期研究之間的聯系［4］。在研究生教學中，教師可以設置更多的與臨床相關的課程和知識講授內容，如臨床藥理學、病理生理學、腫瘤學等，引導學生認識到，轉化醫學研究的起點既不是單純的臨床線索發現，也不是簡單的研究課題提出，而是尋找在基礎研究與臨床研究之間的密切內在關系。通過這一階段教學內容的設置，讓學生充分認識到藥學研究的第一步是尋找研究課題如何起始于對疾病復雜發生、發展過程中，及對有價值臨床線索的收集、分析和提取，同時還要求學生學習如何結合臨床的實際應用場景，選擇合理的科學方法和技術手段，構建與臨床切入點相對應的具體方案。通過提取臨床需求和啟動基礎研究兩方面有機地結合，形成邏輯清晰、重點突出、層次清晰、分工明確、風險可控的新藥研究計劃，這部分教學內容安排，將引導學生從源頭理解藥學研究，為接下來教學內容的展開奠定基礎。在第二階段的教學內容組織中，可以借鑒轉化醫學的第二階段(T2)。在這一部分的教學內容，可以引入基礎研究中獲得的對疾病的理解和新藥的發現信息，基礎知識向新的診斷、治療和預防方法以及產品開發的轉移過程，以及如何形成治療藥物和診斷試劑的原型等教學內容。教學過程中，教師以具體案例的方式，講授新藥開發中各個藥學亞專業的知識和技術，幫助學生理解藥物研發中從早期的藥物靶標的發現與確證、藥物分子的合理設計與合成、藥效學篩選與藥理學研究，到藥物分析方法與質量標準的建立、制劑處方的篩選、安全性評價等新藥臨床前研究工作的相互支持、相互影響的關系，而非獨立地講授某一門課程的知識內容。第三階段的教學內容，可以基于轉化醫學第三階段(T3)的研究。這一部分的課程講授主要涉及進入研究結果的臨床轉化應用階段。在這一過程中，教師可以根據學生的知識背景和前期教學效果，循序漸進地安排臨床倫理、生物安全、新藥臨床試驗方案設計等課程和內容，幫助學生了解到新藥研發是如何根據臨床實際需求和臨床前研究數據，進行合理的臨床試驗設計的;進入Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗的新藥是如何不斷地根據臨床試驗進展反復進行修正和優化。引導學生通過指南開發，薈萃分析和系統評價的學習，了解新藥研發從早期臨床前試驗轉移到臨床試驗中，將面臨更加復雜的臨床場景和患者情況，并理解動物疾病模型與真實臨床病人的巨大差異。同時，相關教師還要引導學生學習和認識生物安全和臨床倫理問題:無論是臨床前的安全性考察，還是臨床人體安全性評價，生物安全問題都是新藥研究中需要藥學工作者高度關注的高風險事件，而這一部分的內容在傳統教學中往往受重視程度不夠。第四部分的教學內容組織可以新藥研究成果的傳播、實施以及上市后的再評價(Ⅳ期臨床試驗)(T4)為主體。這一部分包含著大量的非常有價值的臨床研究結果，其對于新藥研究真正的成功至關重要，但這一階段的學習卻常常被學生所忽視，甚至認為與新藥研究無關。實際上，藥學研究人員常常基于上一次新藥轉化成功或者失敗的經驗，再次以基礎研究為起點進行新一輪轉化研究，從而意味著整個新藥轉化研究閉環的形成，研究者也可以在此基礎上進行“成果再研究”［5］。有關這一階段的學習內容，教師可以以介紹新藥研發成功上市后，通過臨床實踐挖掘了的完全不同于之前適應證，擴大了藥物使用范圍的諸多成功案例。可以通過轉化醫學第三和第四階段相互滲透的案例討論，講授在藥物研發中“老藥新用”的研究策略和開發思路。讓學生切實認識到，醫學與藥學兩者相輔相成的關系。在這一階段的教學中，還可以考慮引入現有藥物品種的升級作為學習案例，幫助學生理解新的藥學基礎研究是如何將上一次成功或失敗作為新的起點開始新一輪的研究。

3.2基于轉化醫學的藥學教學方法

在教學方法的運用方面，由于以轉化醫學理念對教學內容進行設置與傳統藥學專業的教學內容差別較大，因此在教學方法的選擇上筆者認為可以采用“以線串點，以點帶面”的案例教學方式。以轉化醫學的不同階段為“線”，以鮮活的新藥開發真實案例為點，將新藥研發過程中的具體問題帶到課堂，以案例為中心，圍繞一個教學目標，進行案例的剖析和知識點的講解。同時，教師還可以在授課前先安排學生進行具體案例信息收集和策劃準備，安排不同的學生組成團隊代表新藥研發案例中的不同技術部門，通過教學雙方的共同討論分析，達到提高學生分析問題和解決問題能力的目標。把“填鴨式”授課變成“沉浸式”教學，讓學生在課堂上能設身處地站在不同的角度看待和考慮新藥研發中的種種問題。

4面臨的機遇和挑戰

基于轉化醫學理念的藥學研究生教學，一方面，可以培養學生從臨床需求出發，以解決臨床問題為導向，樹立理論知識聯系臨床實踐的意識，引導學生更加注重藥學研究成果的可轉化性;從藥學研究的立題、選題上瞄準目標，從根本上避免以發表文章為唯一目的的錯誤認識，讓學生在未來的教學、科研以及其他工作崗位中樹立正確的方向。另一方面，建立藥學專業研究生多學科交叉的知識體系與研究背景，為在將來工作中解決新藥開發的具體問題奠定良好的基礎。無論在臨床中發現問題，尋找可能的發病機制和藥物靶點，還是在早期的新藥開發工作中對靶點確認、藥物設計、生物標記物等知識的了解，以及后續的新藥轉化涉及的病理生理、藥理毒理和倫理等方面具有多學科的知識和技能，轉化醫學教育既能夠使研究生獲得更全面、更綜合的研究背景，又能夠幫助學生打破墨守成規的學科定勢，發揮敢于創新、勇于創新的精神。同時，基于轉化醫學理念的藥學教學，能夠培養藥學生與臨床團隊的合作意識。盡管新藥研究是以藥學為核心，但毫無疑問，在轉化研究過程中將面臨各種異常復雜的情形，有時并非單一領域能夠完成。因此新藥研究必須打破學科的壁壘，建立一個跨領域的團隊通力合作，發揮各自優勢才能完成。通過基于轉化醫學理念的藥學教育，學校對研究生的團隊合作意識進行培養，在轉化研究的模式和過程中，包括交流機制、信息共享、利益分配等每個環節中樹立合作精神。良好的團隊合作將會是有效解決新藥研究過程中藥學、醫學、生命科學以及其他學科研究人員分歧、充分發揮團隊優勢的堅實基礎。總之，轉化醫學在新時期藥學學科發展和人才培養的進程中具有非常重要的作用。目前，在本科教育中引入轉化醫學的理念已經進行了一些探索和嘗試［6-7］，甚至提出了“轉化藥學”“轉化藥理學”等新概念［8-9］，在藥學研究生階段開展轉化醫學教育勢在必行。一方面，彌補了傳統教學理論和藥學研究實際不能很好結合的缺陷，其有利于培養符合藥學學科發展新要求的專業人才隊伍;另一方面可以促進藥學學科與臨床醫學、生命科學等其他學科的不斷交叉融合，推動藥學專業本身的發展進步。盡管轉化醫學在藥學學科發展和人才培養的創新中發揮了重要作用，但轉化醫學與藥學教育結合還需要不斷的探索，在國內發展狀況還有待提升［10］，比如:建立新理念的藥學教學教程和人才培養體系尚需時間、現有的教學設備和科研條件欠缺、傳統研究生培養模式與轉化醫學教學模式的固有差別等等，基于轉化醫學理念的藥學教學體系的完善還需要教學方法、教育模式、科學研究等多方面共同協調共進。但轉化醫學理念必將深刻地影響并改變未來的藥學研究生培養模式，這樣的變革既是機遇又是挑戰。藥學教育工作者必須抓住機遇，盡快普及轉化醫學理念和知識，使我國的醫藥研發體系和人才培養更適應新時代的要求。

參考文獻

［6］王倩，董方南，肖博雅，等．醫學本科生基礎課階段開展轉化醫學教育的思考［J］．中國中醫藥現代遠程教育，2012，9(12):18-19.

［7］黃曉東，王艷春，范紅艷，等．轉化醫學與藥理學教學的促進意義［J］．中國現代藥物應用，2014，8(19):249-250.

［8］張勇，胡瑩瑩．轉化藥學在藥學本科生培養中的探索［J］．藥學教育，2016，32(2):1-4.

［9］繆朝玉，徐添穎．轉化藥理學:醫藥研發體系和人才培養新模式［J］．藥學實踐雜志，2010，28(5):387-389.

［10］張立明，戴貴東，張彩芳，等．醫學院校藥學專業教育模式存在的問題及對策［J］．亞太傳統醫藥，2011，7(3):179-180.

作者：柯博文 單位：四川大學華西醫院/華西臨床醫學院