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論文摘 要:本文以計算機輔助教學為研究內容,界定和分析了計算機輔助教學的概念及與傳統教學相比的優勢所在,同時通過對計算機輔助教學發展過程中存在的一些主要問題分析,展望了計算機輔助教學技術的發展趨勢。
1 計算機輔助教學概念的界定
所謂計算機輔助教學(Computer Assisted Instruction,簡稱CAI)是指“用計算機幫助和代替教師執行部分教學任務,傳遞教學信息,向學生傳授知識和訓練技能,直接為學生服務”。隨著計算機網絡技術、虛擬現實等技術的發展,計算機輔助教學的深度和廣度還在不斷發展。計算機輔助教學模式也稱“信息化教學模式”。到了20世紀80年代以后,由于建構主義學習理論在教育技術中的應用和多媒體技術的發展,國際上計算機輔助教學模式強調以學為中心。20世紀90年代以后,由于網上教育的興起,出現了計算機支持的協作學習。
2 計算機輔助教學與傳統教學相比的優勢
在傳統的教學模式中,教師通常使用文字、動作等表達方式把知識傳授給學生。為了直觀起見,有時教師會借助一些實物、教學儀器和插圖等輔助教學工具來演示和闡述需要講解的內容。這些教具在教學中當然足不可缺少的,但它們也有其局限性。如天體運行或分子的熱運動,無法用實物展示。而計算機輔助教學彌補了以上所述教具之不足。計算機輔助教學的優勢主要體現在以下幾個方面:第一,有利于突出重點、突破難點、化抽象為直觀。采用多媒體,把一些抽象、復雜的動態變化過程真實化、形象化,化抽象為直觀,化難為易,突出重點;第二,有利于增大課堂容量,提高課堂效率。計算機輔助教學能夠提高學生能力,有利于培養學生的科學方法,從而全面完成素質教育的任務;第三,有利于優化課堂結構,加強指導教材中的一些重要內容。
3 計算機輔助教學發展過程中存在的主要問題
3.1 計算機輔助教學變成計算機教學替代問題
現在計算機輔助教學已經比較普遍了,大部分都取得了好的效果,但有的教師上課時往往讓計算機完全代替自己去教學,教師充當了操作員的角色,學生跟著計算機被動地學習,聽課變成了自學。很顯然,這種做法使師生雙方缺少溝通。改進方法:計算機輔助教學,可以利用計算機強大的信息處理能力和技術模擬教師的教學行為,完成教師的部分工作。但它作為教學的一種手段,只能起輔助教學的作用,不能完全代替教師的教學。因此,教學過程是一個復雜的活動過程,是教師“教學”和學生“學習”相結合的活動,只有在師生共同參與下才能實現有效地教學。
3.2 學生基礎參差不齊問題
學生是成為教學的主體,必須掌握必要的計算機技術。但目前,我國學校計算機及信息科學的教育非常不平衡,學生的計算機掌握程度受地區、學校差異的限制。在一些邊遠地區,很多學生都沒有上過計算機課,甚至還有的學生從都沒有見過計算機。而經濟發達地區的學生一般都受過較好的計算機教育,其中一部分學生的計算機基礎操作非常熟練。由于新生的計算機基礎水平參差不齊,計算機輔助教學在教師和課件等方面也存在問題,這種狀況在未來將會持續相當長的一段時間。因此,教師在課常上要同時兼顧基礎好的學生和基礎差的學生,如果忽視這種差異,則會出現基礎好的學塵不想聽,基礎差的學生跟不上的狀況。
3.3 教師信息素養問題
首先,教師的計算機水平有限。目前大多數學校,只有教計算機課的教師懂計算機,其他任課教師對計算機知之甚微。其次,教學方式方法的形式化。計算機輔助教學與傳統教學相比的一個明顯區別,就是直觀形象,使用方式也更多樣。一些教師只追求課件的豐富多樣或新穎美觀,忽視了計算機輔助教學的首要目的應是服務于教和學,導致了學生注意力的分散。而一些有效的傳統教學手段不再被采用,有些教師在上課時可以沒有一次板書,師生問溝通大大減少。實踐表明,某些簡單的圖畫由教師一筆勾成或貼上簡單的面具,可能更親切、更利于師生互動。
3.4 算機輔助教學中的硬件問題
在計算機輔助教學系統中所用到的所有設備裝置都稱為硬件。硬件是計算機輔助教學的物質基礎。在我國計算機輔助教學發展的硬件問題是硬件缺乏和硬件設施配置的形式化。其中,從硬件方面看,各地區、學校之間差距較大,發展不均衡,多數學校硬件設施不完善,無法保證實施現代教育技術所需的最基本硬件條件,客觀上影響了教師運用計算機輔助教學進行教學改革的積極性。與此同時,硬件設施配置的形式化。某些地區計算機輔助教學投入了大量資金,卻不能有效地利用,造成了資源的極大浪費。
4 計算機輔助教學技術發展趨勢
4.1 基于網絡的計算機輔助教學
網絡的計算機輔助教學具有自身的優勢。計算機輔助教學的發展是學生和教師通過計算機網絡進行課題內容的學習、講授、練習和測試。它的主要優點是不受地域的限制,能夠方便地做到大量資源共享、軟件運行速度快和易于研制。網絡的計算機輔助教學有3個組成部分,即網絡多媒體課件系統、網絡多媒體教室系統和網絡遠程教學系統。通過校園網和遠程工作站相連,開展遠程教學活動。
4.2 虛擬現實技術的應用發展
虛擬現實技術的應用,為學生創建更接近真實的學習環境。虛擬現實技術是20世紀興起的一門綜合性信息技術,它融合了數字圖像處理、多媒體技術、傳感器技術等多個信息技術。虛擬現實技術生成的視覺環境和音效在教育領域內有著極其巨大的應用前景。虛擬現實學習壞境有利于激發學生的學習興趣。與此同時,虛擬現實技術應用于教學過程后,可以有效促使教學手段向科學化方向發展,其變化可以體現在互動啟發式教學、發現式教學、協同工作式教學和情境式教學等方面。
4.3 人工智能技術使計算機輔助教學更加智能化
計算機輔助教學的發展首先是智能化的CAI(Intelligence Computer Assisted Instruction,ICAI),它將人工智能技術應用于計算機輔助教學。智能化的CAI(ICAI)根據學生的認知模型提供的詳細信息,通過智能系統的搜索與判斷,生成適合于個別化教學的內容與教學策略。目前,智能計算機輔助教學系統可以分為智能導師系統(ITS)和人工智能化的學習環境(AIBLE) 兩類。ICAI系統從以下四個方面必然會對教育、教學產生深刻的影響:有利于激發學生的學習興趣和認知主體作用的發揮;有利于知識的獲取與保持;可實現對教學信息最有效的組織與管理;可作為認知工具實現最理想的學習環境。
參考文獻
Abstract: The monitoring and fault diagnosis of the conditions of electrical and mechanical equipments of coal mine can effectively alleviate the frequency, extent, and failure rate of equipments, and increase the safety production of coal enterprises, reduce the mechanical and electrical accident. This article describes the characteristics and maintenance of the electrical and mechanical equipments of coal mine as well as significance of early prevention to equipment failure, particularly emphasize the application, development and inadequacies of monitoring and fault diagnosis of the conditions of electrical and mechanical equipments in safety production of coal mine.
關鍵詞: 煤礦機電設備;狀態監測與故障診斷;應用
Key words: electrical and mechanical equipments of coal mine;monitoring and fault diagnosis of the conditions;application
中圖分類號:TD4文獻標識碼:A文章編號:1006-4311(2012)15-0039-01
1煤礦機電設備作業的特點
眾所周知,煤炭儲備位于地下深處,這就制約了煤炭機電設備的作業環境,使得其工作環境惡劣、苛刻。并且煤炭開采多是日夜兼程,要求煤炭機電設備也是馬不停蹄的運轉生產。具體說來,煤礦采集環境潮濕陰暗,且空池中充斥著大量有害液體、氣體、固體顆粒、粉塵,再加上煤炭設備長年累月的高壓重載、震動、沖擊的力量,導致了煤礦設備故障和事故的頻繁發生,增加了維修成本,也耽誤了作業進度。
2機械設備維修或維護的種類
事后維修、預防性維修和預知性維修是機械設備主要的維修方式。此是那種方式各有利弊,可互相交叉使用。
顧名思義,事后維修指設備發生故障或者損壞后實施的應急維修。此類維修具有無準備性、盲目性、維修時間長、經濟耗損大的特點。預防性維修是針對故障發生頻率高的部件采取的一種有計劃、有時間準備的維修方法。此類方法注重部件保養過程,定期對指定部位和零件采取不同程度的保養維修方式,避免了螻蟻潰堤似的大型故障及事故。
預知性維修就是在設備工作時,檢測設備的工作狀態信息,判斷設備的工作是否正常,其監測對象一般為材料磨損和性能下降的早期失效征兆,如振動、噪聲等。若設備工作出現異常,則判斷設備的故障點所在,并指導維護人員進行及時的維修,以減少不必要的停機時間,降低維修費用。預知性維修的形式多種多樣,狀態監測與故障診斷就是常見的兩種形式,被廣泛應用到了煤炭開采行業中。
3對煤炭機電設備進行狀態監測及故障診斷的意義
對煤炭機電設備進行狀態監測及故障診斷可以防患于未然,意義非凡。設備工作狀態執行跟蹤、記錄、監測,第一時間發現故障的早期征兆,將事故的惡式發展狀態埋沒在搖籃中,從而以減緩、減少、避免、大型事故的發生。如果故障無可避免的發生了,那么設備監測儀器可以自動記錄故障生成過程中的全部數據、信息,這就為揭示事故產生的原因、程度、部位,及后期的維修、同類錯誤的產生提供了最直接依據基礎。此外,對設備狀態監測及故障診斷還可充分的了解設備性能,為改進設計、制造與維修水平提供有力證據,也為設備的在線調理、停機檢修提供科學依據,可延長運行周期,降低維修費用。
4故障診斷技術在煤礦機電設備中的應用
4.1 礦井提升機檢測與故障診斷提升機是礦井中不可缺少的設備工具之一,參與了煤礦的生產及運輸材料、設備、原煤的環節。因此,提升機工裝狀態及效率的高低,可以影響到整個礦井的工作進度及安全。但是,提升機故障也是在所難免的,一般而言,可分為硬故障和軟故障兩類。當設備的一些特定參數超出其正常范圍之內時引起的重大故障,我們稱之為硬故障。軟故障則指設備許多工況參數的故障。提升機硬故障可以通過保護裝置解決,而軟故障的解決由于牽涉到眾多的工況參數的測量、數據的分析,其解決辦法變數大、難度高,同時軟故障還是硬故障發生的基礎,因此通過安裝傳感器、采集振動值等參數并經儀器分析,對提升機軟故障的及時監測、診斷及預報很有必要。
4.2 采煤機工況檢測和故障診斷目前,交流電牽引采煤機是采煤機中最常見的一種類型,其應用歷史已有幾十年。但是與西方發達國家相比,其設備配置低,基本上無故障診斷功能,且故障檢測局限、參數少,嚴重制約了采煤機的工作效率。而通過工況監測及故障診斷單元,左右搖臂檢測、機身、、高壓控制箱檢測單元,檢測顯示單元等途徑可以檢測采煤機工況以及監測其故障,來增強機械故障預警的能力。
4.3 通風機的檢測診斷技術通風機的檢測診斷技術已日漸成熟,只需簡單的操作便可診斷出其禍害所在。具體流程為先安裝傳感器采集信號,處理信號后則通過傳感器內的類專家系統來對通風機進行故障診斷。故障診斷需借助灰色理論來快速定位其故障所在。而灰色理論的工作原理是利用高精度加速度傳感器測出通風機敏感部位的振動加速度,并計算其烈度值和功率譜;再根據功率譜的分布和存入類專家系統中的設備標準故障模式灰色關聯度分析,依據關聯度的大小,診斷通風機的機械故障類型。
4.4 礦用高壓異步電動機的檢測及診斷技術像人類的心臟一樣,高壓異步電動機是礦井的動力所在,其高達6千伏的高壓可以帶動水泵、提升機等多個設備的運轉。同樣,高壓異步電動機也存在眾多故障,比如絕緣老化、機械損傷、電機燒損等。對高壓異步電動機故障檢測及診斷的作用不言而喻。現如今,高科技含量的信號處理技術、人工智能技術都大大提高了檢測機診斷技術的深度、廣度及精確度。其流程為,通過信號處理、參數識別等途徑來提取故障,再通過局部放電測試、磁通測試、電流高次諧波測試等辦法來診斷其故障所在。
5結語
設備故障診斷是一門綜合技術,一方面要求技術人員要有一定的技術技能還要求其具備一定的實戰經驗;另一方面要求故障診斷設備裝置不僅要在原理上可行,還要有高強度的可靠性,能夠經得起時間及困難的考驗。經過幾十年的發展,煤礦機電設備檢測與故障監測得到了很大的發展,其前景也是光明廣闊。我們也有理由相信,煤礦機電設備狀態監測與故障診斷技術,也會越來越成熟,其帶來的成就也會越來越輝煌。
參考文獻:
[1]吳撰梅.芻議煤礦機電設備管理與維護的應對措施[J].科技信息,2010,(36).
[關鍵詞]組分結構中藥;生物信息學;復雜體系
中藥復方具有整體性和系統性的特征,通過君臣佐使的有機組合,協同發生功能上的改變,這種改變并非中藥作用簡單的線性相加,而是“整體大于部分之合”的結果?;谥嗅t藥整體觀,本課題組提出了方藥物質基礎“組分結構理論”假說:中藥及復方物質基礎是多成分構成的,理化性質和藥理活性相似的成分按照一定的比例構成了“組分”,組分與組分之間,組分內部成分與成分之間的這種量的比例也是一種“結構”[1]。中藥與機體均是復雜體系,各組分/成分的藥效活性和靶向性有所區別,又相互影響、相互作用,使得中藥藥效物質基礎組分結構的研究就更加復雜。生物信息學(bioinformatics)綜合運用數學、計算機科學和系統生物學等技術方法,從中藥研究、復雜疾病治療等生命科學的海量數據中,挖掘、發現、闡述其中所包含生物學意義[2]。本文擬從生物信息學的角度,綜述組分中藥與藥效的關系、中藥組分結構優化和組分中藥多成分、多途徑、多靶點的綜合作用相關方面的研究思路與方法。
1生物信息學思路與方法是推動中藥研究的新動力
生物信息學思路與方法為中藥研究注入了新的動力。系統生物學、網絡藥理學等研究策略,基因組學、蛋白質組學、代謝組學、轉錄組學[3]等組學技術以及相關數據挖掘方法推動了中醫藥基本理論、中藥資源以及成分鑒定、中藥(復方)機制等多方面的發展。
系統生物學與網絡藥理學的結合是揭示中醫藥理論的物質基礎以及單味藥復雜作用本質的新策略。LiuJ等[4]基于系統生物學原理,采用數學建模和人工智能技術,結合網絡藥理學方法,建立補氣補血分子預測模型,氣血分子識別公式,揭示了氣血的物質基礎,闡明了人參等補氣中藥、當歸等補血中藥的分子基礎和作用機制。同時對中藥的補氣補血理論研究提供了新方法。LiuH等[5]根據靶標與疾病相關關系,利用網絡藥理學研究方法,從系統水平闡明甘草治療心血管、呼吸系統、胃腸道、腎臟疾病和惡性腫瘤的分子機制,也闡明了“除百毒調諸藥”的本質和被稱為“國老”的傳統經驗。
組學技術廣泛應用于中藥資源、藥用植物分子鑒定[6]。陳士林等[7]提出針對具有重大經濟價值和典型次生代謝途徑的藥用植物進行的全基因組測序和后基因組學研究的本草基因組計劃,促進各種“組學”研究方法在藥用植物研究領域中的應用,推動中國傳統藥學進入生命科學研究前沿領域。近年來,基于DNA分子標記的鑒定方法在單味中藥材基源鑒別和真偽鑒別的研究中已日臻成熟。SunC等[8]結合了Real-timePCR實驗和甲基茉莉酸誘導實驗研究西洋參P.quinquefolius的轉錄組,確定了5個可能參與人參皂苷合成的候選基因,包括4個UDP-糖基和一個細胞色素P450轉移酶基因。朱英杰等[9]對紫芝NRPS,PKS和TPS基因簇進行挖掘,還構建了藥用植物基因組數據庫和中藥材DNA條形碼網絡鑒定系統,為數據的有效利用提供平臺,促進中藥現代化和全球化進程。
中藥藥性歸經基本理論、中藥復方作用機制研究依賴生物信息學的推動。胡亞楠等[10]運用決策樹中C4.5算法方法,基于39個藥理作用建立了20個藥性預測模型,其中四氣(寒,涼,平,溫,熱)建立一個模型,五味歸經分別建立模型,所建立的模型用直觀決策樹圖表示。并使用藥性模型將中藥復方血必凈為例預測其藥性,對其清熱解毒功效給出藥性理論方面的合理說明。利用決策樹算法建立基于藥理作用的中藥藥性理論中四氣、五味、歸經的預測模型,為組分中藥的藥性研究提供了一種新的思路與方法,對中藥藥性理論可描述的中藥載體范圍的擴大有重要的意義。Yang等[11]利用蛋白質組學技術考察了四物湯對于血虛證患者血清蛋白表達譜的影響,結果發現四物湯可能通過增加血紅蛋白、提高免疫、減輕基因損傷等途徑治療血虛證。Wang等[12]運用UPLC-ESI-MS技術通過對大鼠尿液進行代謝組學分析,考察了茵陳湯對酒精肝的治療作用,并成功地檢測到與酒精肝毒性相關的3個潛在的生物標志物:TG,GSH和MDA。結果表明,使用茵陳湯對肝損傷大鼠進行干預治療可以使大鼠體內上述3種標志物的水平趨于正常。
由此可見,生物信息學的研究內容和技術手段以及相關數據挖掘方法推動中藥的各方面發展,結合生物信息學進一步研究中藥的信息化、數字化是中藥發展的必由之路。中藥研究及生物信息學領域的科學家在中藥信息化建設方面構建了大量中藥數據庫[13-14],但大多只是對中藥信息的收集和羅列,不能代表中藥整體性的作用特點,缺乏中醫理論指導。組分結構中藥和生物信息學研究技術方法結合可以解決這方面的不足?!敖M分結構中藥”認為中藥是在繼承中醫藥整體性和系統性的基礎上和“組分結構”理論的指導下,明確組分內/組分間量比關系,能清晰揭示其藥效作用機制的物質基礎整體。二者相結合對中藥知識的整合發現、趨勢走向信息的預測甚至是組分中藥數據庫的構建有重要參考意義。
2生物信息學為解析組分中藥與藥效相互關系提供有效的數學工具
中藥(復方)物質基礎與藥效研究要體現中藥整體效應的特點,組分結構中藥是基于復方研究提出的一個有序整體,具有中藥整體性和系統性的特征。神經網絡、灰色關聯度等機器學習技術;聚類分析、主成分分析等統計方法在對中藥藥效之間的相關性分析方面的分析已有成功探索,結合組分中藥可以繼承并發揚中藥(復方)物質基礎的整體性、系統性理念,為科學的揭示作用機制奠定基礎。
神經網絡屬于數據挖掘中機器學習的重要內容,不論在單味中藥還是復方的物質基礎與藥效關系研究中均有所發展。侯恩廣等[15]根據大量實驗數據,針對黃芩運用BP神經網絡進行回歸和分類,建立了兩味中藥譜效結合評價系統,并進行參數訓練。測試結果顯示了模型的可靠性,其誤差均在理想的范圍之內,是中藥藥效評價的有效嘗試。陳超等[16]采用正交設計法以加味生化湯的6個組分進行對抗雌激素的子宮增重實驗,以藥物對抗雌激素的子宮增重作用指數作為目標,建立基于RBF人工神經網絡的藥效模型,發現模型的預測值與實測值相關性較好。神經網絡可以同時處理定量和定性知識,具有自適應性、容錯性、非線性等特點,運用神經網絡建立相應的復雜非線性藥效模型,可以有效地解決中藥與藥效的非線性相關關系問題。
灰色關聯分析是一種模式識別方法。根據灰關聯矩陣,利用其優勢分析原則,判斷中藥復雜成分與藥效關系的緊密程度,可以得出各成分對藥效影響的順序,最終確定出各成分藥效貢獻度[17]。陳躍飛等[18]計算出該方各味藥物對心肌收縮力的影響因子,利用灰色關聯度來研究葶藶大棗桑白皮湯組方,并對復方中各藥的藥效貢獻度進行分析。按照基本步驟與公式計算出苦葶藶、桑白皮、大棗對心肌收縮力的影響的兩兩灰關聯度依次為r01=0.609,r02=0.573,r03=0.551,因素間的灰關聯度為|r01|>|r02|>|r03|。得出苦葶藶對心肌收縮力的影響最大,其次為桑白皮和大棗。朱詩塔等[19]采用灰色關聯度分析方法研究掌葉大黃不同炮制品水提取物的指紋圖譜與其止血作用的譜效關系,確定了對止血作用貢獻較大的色譜峰,從中藥多成分、多組分的角度,為中藥“譜效關聯”的質控模式提供理論依據。相對于神經網絡以及相似度等常用的數據挖掘方法,灰色關聯分析對數據要求較低,計算量也較低;分析者可根據“最大匹配度”原則獲取識別結果,在中藥與藥效關系的應用中具有很大的指導意義。
神經網絡與灰色關聯度相結合可以更好的將藥效與中藥多組分進行非線性、多變量相關性分析。許雯雯等[20]采用拉丁超立方法對氣滯胃痛顆粒中6味藥材隨機采樣成不同比例組,將藥效信息與各組HPLC指紋圖譜化學信息用灰色關聯度分析得出各色譜峰對抗炎活性的影響程度,再用BP神經網絡進行擬合,建立譜效關系。較好的擬合復方中復雜的非線性關系,是中藥(復方)藥效關系和尋找藥效物質基礎的有效途徑。
聚類分析(clusteranalysis)是數據挖掘的一種統計分析方法,也稱為群分析,以藥效為指標,可以研究中藥的不同品種、不同產地分類問題,是組分結構中藥產地質量與藥效關系的可靠分析方法。其具體實現算法又分為K-means算法、K-medoids算法、Clara算法等。封亮等[21]通過指紋圖譜技術,獲得化學成分信息,利用類間平均距離的聚類分析方法,為夏枯草屬藥材品種、產地藥效篩選提供依據。除此之外,聚類分析與主成分分析的結合能進一步確定組分結構中藥中的單體層面,為藥效質量評價奠定基礎。孫雪飛等[22]通過聚類分析、主成分分析將不同產地的余甘子藥材和鞣質部位分別聚為3類。其中,聚類分析得到說明福建,廣西,印度,云南產余甘子藥材質量最好,與相似度計算得到的樣品之間的相關性結果一致。主成分分析確定粘酸-2-O-沒食子酸酯,柯里拉京等成分是為余甘子的主要指標成分。為余甘子藥材質量評價和合理應用提供依據。聚類分析首先數據進行聚類,然后將聚類結果與藥效指標進行對比分析,進而用以挖掘可能的藥效活性成分。然而聚類分析不能評價各數據與藥效指標的相關性大小和方向,也無法體現各色譜峰對應成分對藥效的綜合作用[23]。
生物信息學的數據挖掘方法在中藥中的應用并未成熟,適用性及利弊還處于探索階段。中藥的臨床應用具有整體性和系統性特點,其物質基礎是由眾多化學成分即多組分/成分構成。運用不同的生物信息學數據處理方法,將“組分結構理論”與藥效關系研究相結合,不僅推動了組分結構中藥與藥效關系的發展,也為創新發展中醫藥物質基礎研究提供了新視角。
3生物信息學方法為優化中藥組分結構提供新技術手段
組分結構中藥是由多組分/成分構成,特點在于這種構成不是簡單的化合物堆積,而是結構和性質類似的最基本單元成分之間按照一定組成結構比構成亞組分以及組分。因此,組分內/組分間量比關系是發展組分結構中藥必須解決的基礎性問題。目前,組分結構中藥結構優化方法主要有基線等比、均勻設計、偏最小二乘(PLSR)等分析設計方法。生物信息學技術手段可以在原有方法基礎上推動組分中藥結構優化和藥理指標改進。
基線等比最初是作為小復方優選的方法[24],優點是信息處理的空間大,不僅可以使用傳統的假設檢驗,一些生物信息學分析方法(如聚類分析、模糊綜合評判等)也可使用,是組分中藥結構優化最常用且比較成熟的方法。顧俊菲等[25]采用基線等比增減法,設計赤芍總苷、川芎總酚酸組分不同組分組成結構對人臍靜脈內皮細胞(HU-VEC)缺氧損傷模型的保護作用,結果顯示赤芍總苷、川芎總酚酸組分組成結構比例為8∶2時,對缺氧損傷的內皮細胞保護作用最好。趙海平等[26]采用基線等比設計方法研究紅管藥總皂苷與總黃酮止咳效果的最優配比。結果顯示在紅管藥總皂苷、總黃酮部位總量恒定的情況下,2類組分不同配比的祛痰作用具有總皂苷比例依賴性;而止咳作用卻不完全取決于總黃酮的比例變化,可能兩者在1∶1,1∶2時還存在協同增效的配伍關系。
均勻實驗均勻設計(uniformdesign,UD)適用于多因素多水平實驗研究,設計方法不會受因素數、因素水平的限制,在實驗設計過程中僅考慮實驗點的“均勻分散”性,實驗次數可明顯減少[27]。陳倩等[28]運用均勻設計法確定小半夏加茯苓湯的效用組分用量的優化配比,組方體現了一定的腫瘤抑制及免疫調節作用,便于對該方誘導腫瘤細胞凋亡的機制進行深入研究,有望用于腫瘤放化療的輔助及預后治療。楊鴻等[29]按照均勻試驗設計-藥效試驗-數學建模(模型驗證)-綜合藥效評價程序,進行甘草總黃酮、銀杏葉提取物、羊藿總黃酮和黃芪總苷4個中藥組分不同配伍劑量體外清除DPPH和多環芳烴的研究,得到中藥組分配伍最佳劑量組合為甘草總黃酮-銀杏葉提取物-羊藿總黃酮-黃芪總苷。且比例為1∶0.2545∶0.0076∶0.0115。
偏最小二乘(PLSR)是一種多元統計數據處理方法。中藥屬于復雜體系,復方配伍間各單味藥、各組分存在多重相關[30]。偏最小二乘可實現回歸建模、利用主成分分析簡化數據結構及2組變量間相關分析,對于存在多重相關、模型樣本少于自變量的情況較普通回歸有明顯優勢[31]。實現了中藥組效關系與藥效相關主成分的擬合以及數學模型對藥效結果的預測,可以根據預測得到組分的最佳配比。蔣海強等[32]鉤藤總堿和萊菔子總堿有效組分的降血壓效應為研究對象,以收縮壓為指標,對數據進行極差分析、方差分析、多元回歸分析和偏最小二乘回歸分析,從組分配伍和藥效結合層次說明鉤藤總堿和萊菔子總堿的化學成分存在交互作用,明確了鉤藤總堿和萊菔子總堿組分配伍的合理性,從而提出PLSR分析適用于中藥從飲片層次配伍過渡到組分層次配伍的劑量配比優選。
將以上較為成熟的組分中藥結構優化實驗設計方法結合生物信息學的研究技術、數據挖掘手段,使組分中藥結構優化研究更為全面。均勻設計與高通量篩選(uniformdesign-highthroughputscreeningUD-HTS)技術相結合,在中藥配比研究中已經初步顯示出其優勢[33]。金燦等[34]通過均勻設計-高通量篩選(UD-HTS)技術,對丹參多種有效單體成分進行多因素多水平配伍組合樣品抗氧化及海馬神經細胞保護作用的篩選,得到A13,PA2個抗氧化及海馬神經細胞保護作用最佳配伍組合樣品,為多因素多水平配比的大規模藥物篩選提供借鑒。宋志斌等[35]選取人參皂苷Re,Rb1,Rg1,Rg3和三七皂苷R1等5種皂苷單體6個水平進行均勻設計配伍組合,通過神經細胞血清剝奪損傷模型進行藥效高通量篩選,得到的最佳組合樣品,再通過小鼠腦缺血再灌注損傷模型相關酶測定,進行藥效學評價。結果表明高通量篩選出的5種皂苷3個最佳配伍組合樣品對腦缺血再灌注損傷具有保護作用,均勻設計-高通量篩選適用于中藥及其復方有效成分大規模藥效篩選。除此之外,傳統方法結合機器學習進行數學建模也推動了組分結構優化的研究。李曉杰等[36]對大黃有效成分治療缺血性腦中風的實驗數據進行中藥組方量效關系的多目標優化研究。采用均勻設計給藥配比作為輸入向量,藥理指標的組內均值作為輸出向量,分別使用RBF人工神經網絡、支持向量機等方法建立有監督型灰度模型,比較了權重系數法、分式規劃法以及改進的一些算法的優化效果,獲得了可以權衡考慮各藥理指標的全局優化的組方配伍,為中藥組方研究及其現代化開發提供了方法學參考。王秀峰等[37]將中藥碧血膠囊的4個成分按四因素六水平的均勻設計,對異丙腎上腺素誘導大鼠心肌細胞損傷模型進行了實驗干預,通過灰色關聯分析其成分配伍方的主次關系,優化了中藥碧血膠囊成分配伍的組方。由此可見,生物信息學方法結合成熟的實驗設計方法能夠為中藥復方研究中組方配伍的理論解析提供研究手段,同時也為組分中藥結構優化提供新思路。
4生物信息學有助于闡明組分中藥多成分、多途徑、多靶點的綜合作用
隨著人們對復雜生物體與藥物相互作用的深入認識,系統生物學的相關內容成為生物信息學研究發展的主要推動力。組分中藥與生物體均是復雜體系,組分中藥與機體的相互作用也具有系統性、整體性、網絡性的特點。越來越多證據表明,組分中藥通過多成分、多途徑、多靶點的綜合作用實現改善或恢復生物網絡平衡的整體效應[38]。采用生物信息學這一雙“解讀生命天書的慧眼”來闡述這些問題是一個嶄新的視角。
系統生物學作為生物信息學的主要研究對象,其“整體、層次、整合、動態”的特點則更能契合中醫藥整體性、復雜性[39]。自從“多成分,多途徑,多靶點”的藥物研究模式誕生以來,基于“疾病-基因-靶點-藥物”的網絡藥理學應運而生[40]。系統生物學、網絡藥理學不可分割、相互融合,不斷深化人們對生物體和藥物相互作用的理解[41]。中藥多種成分組合配伍所產生的藥效是多指標的,利用系統生物學的研究模式構建藥理作用網絡,比如利用DrugBank數據庫[42],HIT(HerbalIngredients′TargetsDatabase)[43],藥物-靶點庫(drug-targetnetwork)[44],人類疾病庫[45]等資源可以揭示中藥復方或者組分之間配伍產生的生物活性及其復雜的分子機制。FangH等[46]在研究黃連解毒湯的抗類風濕機制時,通過搜索HIT,DrugBank數據庫獲得靶標信息,同時提取了FDA批準的對應西藥32種,以及它們對應的相關靶標的信息作為黃連解毒湯的對照組。結果發現黃連解毒湯有5個靶蛋白與3類西藥的靶蛋白一致,一定程度上解釋了該復方的抗類風濕作用。YaoY等[47]利用系統網絡藥理學的方法以麻黃湯為例,構建藥物-靶點-疾病網絡模型,從分子水平證實麻黃、桂枝、杏仁、甘草這4味中藥在復方中的角色地位,系統的闡明了君臣佐使豐富的科學內涵,對中藥復方配伍機理的系統深入研究具有重要意義。呂燕妮等[48]采用系統生物學方法模擬丹參和紅花的配伍機制,挖掘丹參、紅花各自作用的蛋白,分別構建蛋白相互作用網絡,結果顯示丹參和紅花配伍可能主要在RNA代謝,NF-κB級聯反應以及細胞增殖、遷移和自噬等生物學途徑上協同發揮防治疾病的作用。
隨著組學技術的逐漸成熟,組學技術越來越成為發展系統生物學的關鍵[49]。利用組學技術對成分復雜的中藥復方研究逐漸被認可,也取得一定成果,這給多成分、多組分配伍的中藥作用機制研究帶來希望[50]。陳竺、陳賽娟院士領導的團隊采用蛋白質組學研究手段,較完美地詮釋了中藥復方黃黛片“君臣佐使”配伍規律,并在一定程度上揭示了其治療急性早幼粒細胞性白血病多靶點協同作用的機制[51]。馬增春等[52]通過前期研究發現了與四物湯補血密切相關的基因構成四物湯補血的信號分子組合。其主要物質基礎為多糖、芍藥苷、阿魏酸、川芎嗪等,進而應用基因組學技術設計和制備鼠造血相關基因表達譜分析寡核昔酸芯片,并在細胞和整體水平上分析了四物湯可能是通過調節細胞因子,提升正向造血調控因子和免疫因子表達,抑制負向調控因子表達,促進造血調控相關的信號轉導因子分泌,影響整個造血調控網絡而實現補血、造血作用。向麗等[53]采用代謝組學方法,結合先進的液質聯用(LC-Q-TOF/MS)分析技術,系統研究麝香保心丸及其組分配伍對急性心肌梗死(acutemyocardialinfraction,AMI)大鼠長期治療和預保護作用的機制及多成分協同作用特點;通過代謝組學方法共鑒定了28個相關生物標志物,發現AMI的主要發病機制與色氨酸代謝通路和嘧啶代謝通路的異常相關,并從偏最小二乘判別分析(PLS-DA)的得分圖和對生物標志物的逆轉個數及程度可以得出組分協同增效的優勢。
從系統生物學研究的整體性特征來看,疾病的發生發展是多重因子參與的系統網絡失衡的結果。傳統中醫藥的防病治病原則也是從整體生物系統的角度系統調控這種失衡紊亂,將其調至正常水平或范圍。組分結構中藥繼承了中醫藥整體性和系統性特點,在系統生物學背景下結合網絡模型、組學技術來研究組分結構中藥的多成分、多靶點的作用,能從宏觀、微觀的不同角度幫助我們從本質上了解中藥的整體、辨證、協調的用藥觀點,揭示多組分結構中藥調控疾病生物網絡的機制,對創新發展組分結構中藥起著積極的推動作用。
5結論與展望
組分結構中藥繼承中醫藥整體性和系統性的特點,具有層次、結構的獨特優勢,再結合生物信息學的研究內容和相關數據挖掘技術方法,豐富發展了組分結構中藥和藥效關系的深入解析、配伍配比結構的優化、組分結構中藥作用機制等方面,給組分結構中藥的數字化、信息化和中醫藥現代化提供新的契機和希望。隨著生物信息學的研究深入,有很多新的技術方法不斷更新,復雜的公式和軟件的選擇應用、跨學科和專業的學習對于中醫藥的研究人員在借鑒新方法和研究成果方面是一個很大的挑戰。除此之外,組分結構中藥數據庫的建立更有助于生物信息學技術的高效應用,這還需要中醫藥科研人員的不斷努力和相關技術人員的合作。有理由相信,組分結構中藥結合生物信息學知識會給中醫藥研究帶來一個新的突破口,會更好的傳承、發展和創新中醫藥研究,使中醫藥的應用更加科學、標準,推動現代化和國際化進程。
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