表觀遺傳學的概念精選(九篇)

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第1篇：表觀遺傳學的概念范文

教學過程中經典理論教學與專題討論課教學這兩條主線需要相互配合，相得彰宜。因此，對于文獻專題的選則應當把握三個原則：所選文獻專題確系當今醫學、生命科學研究領域的前沿與熱點問題（高于課本）；專題與經典理論相聯系（不脫離課本）；專題內容為教學過程中學生興趣較濃、質疑較多而課本講授深度有限的內容（符合學生興趣）。在一門課程教學的具體實施中，根據以上三個原則，由教學組全體教師共同擬定4-5個文獻專題，而后在國際權威科學雜志如《自然》、《科學》及《細胞》上就每一個專題選擇近年來發表的5篇文獻，并指定各專題的輔導教師。文獻內容以能夠體現該專題重要科學概念、里程碑式科學發現及先進的研究技術方法為標準。文獻選定后，由學生依據自身興趣自主選擇，就某一專題形成興趣小組。經過一段時期的分組學習及教師輔導，最終由每個小組推選兩名報告人，在本專題內選定兩篇精讀文獻，以科研論文討論的形式進行學生課堂匯報。例如在《分子遺傳學》的理論教學中，講授了“表觀遺傳學”內容，但囿于課本內容的深度及課時數，僅介紹了其基本概念和發展簡史。然而，學生在課后提問中表現出強烈興趣，該專題也無疑是當今生命科學研究領域的熱點研究問題。

2學生課堂匯報

學生課堂匯報安排在復習指導課之前1-2周，讓學生在結束文獻精讀訓練后，轉而全身心投入復習考試過程。匯報課由主講教師主持，學生代表依次上臺，以幻燈為輔助進行匯報陳述，教研室主任、教授及教學組全體教師共同參與討論，并給予點評。以上述表觀遺傳學文章為例，學生代表先介紹了完成該研究工作的美國研究小組，而后介紹了與課題密切相關的研究背景：組蛋白（Histone，H）泛素化與組蛋白甲基化，與理論課上講授的基本概念密切相關。作者在《分子遺傳學》的DNA結構中講過，一個核小體由兩個H2A，兩個H2B，兩個H3，兩個H4組成的八聚體和147個堿基（bp）纏繞在外面的DNA組成。在哺乳動物基因組中，組成核小體的組蛋白游離在外的N－端可以受到乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化等修飾，從而影響基因的轉錄活性。而本篇文獻則重點討論H2B泛素化與H3甲基化之間的關系。在對研究結果的講解中，學生用逐步深入的科學問題作為邏輯主線，體現出文章作者的科學研究思路。作者首先根據H2B泛素化影響H3甲基化這一保守的生物現象，提出了三種假說：①調節泛素化的Rad6復合物可影響調節甲基化的COMPASS復合物中Set1組分的活性；②Rad6復合物可影響COMPASS復合物中其它組分的活性；③Rad6復合物影響COMPASS復合物中各組分的組裝、穩定性及活性。而后，作者采用酵母Rad6突變體與野生型相對照，利用色譜分析、蛋白雙向電泳、染色質免疫共沉淀等生物技術，對三種假說依次進行驗證和排除，最終揭示Rad6復合物通過影響COMPASS復合物中Csp35這一關鍵組分與染色質的結合，實現H2B泛素化對H3甲基化的調控作用。通過文獻精讀，學生從表觀遺傳學的基本概念（如組蛋白甲基化、泛素化）出發，進入到基本而又深刻的科學問題，了解到上述確切的科學研究結論，以及尋找科學結論所需的生物技術方法。這個學習過程，在引申了經典理論知識的同時，教會了學生自主學習前沿知識的方法，有效地培養了本科學生的科學研究素質。

3文獻討論、點評

在文獻討論過程中，鼓勵學生最大限度的發揮主動性與創造力，發表自己的見解。以上述表觀遺傳學文章為例，H2B泛素化對于H3甲基化的影響不僅存在于第4位賴氨酸上（H3K4），也存在于第79位賴氨酸上，而該文獻的研究對象僅限于前者。有學生在完成文獻精讀后，就H2B泛素化對H3K79甲基化的影響機制提出了自己的假說。教師對于有獨到見解，甚至能提出假說的學生給予高度贊揚，并鼓勵其撰寫科學假說論文，進一步鍛煉自己的科研素質。在每一名學生的匯報及討論結束后，教研室主任、教授給予點評，在肯定其優點的同時指出存在的問題和不足。問題通常表現在背景知識介紹不充分、邏輯主線不明晰、以及研究方法講解不清等方面。

4結語

第2篇：表觀遺傳學的概念范文

齡成為可能。作為表觀遺傳學重要組成部分的dna甲基化，在機體生長、發育、衰老的過程中存在著動態變化過程．通過

檢測dna甲基化改變，有望構建與之相關的年齡變化模式，用以推斷個體年齡。本文著重介紹dna甲基化水平的改變與

個體年齡的相關性及其在判斷個體年齡方面的前景。

【關鍵詞】法醫物證；dna甲基化；年齡推斷；生物體衰老

【中圖分類號】d9l9．2

【文獻標識碼】a

【文章編號】1007—9297(20__)04—0284—05

當前在法醫學實踐中，對個體年齡的推斷主要是

依據人類學方法測量骨骼、牙齒等一些具有年齡相關

性的檢材．并根據相關模型進行計算。分子生物學的

飛速發展，開拓了人們的視野。借助于分子生物學理

論和方法．在細胞水平、分子水平發現一些可能與年

齡相關的遺傳學改變，如dna損傷修復能力、端粒的

長度、線粒體片段的缺失、dna甲基化水平、b一半乳糖

苷酶活性以及基因表達譜等。lll dna甲基化是表觀遺

傳學(epigenetics)的重要組成部分，在維持正常細胞

功能、遺傳印記、胚胎發育以及人類腫瘤發生中起著重

要作用．在衰老的過程中某些細胞會發生年齡相關的

變化，121例如某個cpg島的從頭甲基化會關閉一個基

因，使這個基因相關的生理功能喪失：同樣。甲基化的

丟失也會激活正常情況下沉默的基因．造成不恰當的

異位表達(ectopic expression)。必須指出，表觀遺傳研

究絲毫沒有降低遺傳學或基因組學的重要性，恰恰相

反，表觀遺傳學是在以孟德爾式遺傳為理論基石的經

典遺傳學和分子遺傳學母體中孕育的專門研究基因功

能實現的一種特殊機制的遺傳學分支學科。認識到表

觀基因組在發育、生長和衰老過程中存在著一個動態

變化的過程，以及體細胞的表觀基因組有重新編程的

可能性，有助于我們以新的觀點來探索衰老的機制，構

建年齡變化的模式。本文就dna甲基化與個體年齡的

相關性及其在判斷個體年齡方面的前景進行探討。

一

、概述

(一)表觀遺傳學和dna甲基化

遺傳學是與表觀遺傳學(genetic)相對應的概念。

遺傳學是指基于基因序列改變所致基因表達水平變

化，如基因突變、基因雜合丟失和微衛星不穩定等；而

表觀遺傳學則是指基于非基因序列改變所致基因表

達水平變化，如dna甲基化和染色質構象變化等：表

觀基因組學(epigenomics)~0是在基因組水平上對表觀

遺傳學改變的研究。甲基化是最重要的表觀遺傳修飾

形式。dna甲基化是生物體在dna甲基化轉移酶

(dnmts)的作用下，以s一腺苷酰一l一甲硫氨酸(sam)

為甲基供體，將甲基轉移到特定堿基上去的過程，

dna甲基化多發生在胞嘧啶，大多在一cpg一序列上。

胞嘧啶由此被修飾為5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine．

5-mc)。這種dna修飾方式并沒有改變基因序列。但

它調控了基因的表達。

哺乳動物中．cpg序列在基因組中出現的頻率僅

有l％，遠低于基因組中的其他核苷酸序列。但在基因

組的某些區域中，cpg序列密度很高，可以達均值的5

倍以上，成為鳥嘌呤和胞嘧啶的富集區．形成所謂

cpg島。通常cpg島大約含有500多個堿基。在哺乳

動物基因組中約有4萬個cpg島，而且只有cpg島

的胞嘧啶能夠被甲基化，cpg島通常位于基因的啟動

子區或是第一個外顯子區 。人類基因組中大小為

100～l 000 bp左右且富含cpg二核苷酸的cpg島總

是處于未甲基化狀態．并且與56％的人類基因組編碼

基因相關。人類基因組序列草圖分析結果表明，人類

基因組cpg島約為45 000個．大部分染色體每1 mb

就有5—15個cpg島。平均值為每mb含lo．5個cpg

島，cpg島的數目與基因密度有良好的對應關系。健

康人基因組中．cpg島中的cpg位點通常是處于非甲

基化狀態，而在cpg島外的cpg位點則通常足甲基化的。這種

甲基化的形式在細胞分裂的過程中能夠穩定的保留。閣基因

調控元件(如啟動子)所含cpg島中的5-mc會阻礙

[作者簡介]李鑫(1974一)，男，山東淄博人，主檢法醫師，碩士研究生，主要從事法醫遺傳學研究。

法律與醫學雜志20__年第l3卷(第4期)

轉錄因子復合體與dna的結合，所以dna甲基化一

般與基因沉默(gene silence)相關聯；而去甲基化

(demethylation)往往與一個沉默基因的重新激活(re．

activation)相關聯。當機體衰老或呈病理狀態，特別是

腫瘤發生時，抑癌基因cpg島以外的cpg序列非甲

基化程度增加，而cpg島中的cpg則呈高度甲基化，

以至于染色體螺旋程度增加及抑癌基因表達的丟失。

一般說來，dna的甲基化對維持染色體的結構、x染

色體的失活、基因印記和腫瘤的發生發展都起重要的

作用。【6】

(二)dna甲基化的生物作用及特點

1．dna甲基化與基因表達

dna甲基化在維持正常細胞功能、遺傳印記、胚

胎發育過程以及衰老過程中起著極其重要的作用。研

究表明胚胎的正常發育得益于基因組dna適當的甲

基化。例如：缺少任何一種甲基轉移酶對小鼠胚胎的

發育都是致死性的。[31此外，等位基因的抑制被印記控

制區(icrs)所調控，該區域在雙親中的一個等位基因

是甲基化的。17]印記基因的異常表達可以引發伴有突

變和表型缺陷的多種人類疾病。甲基化抑制基因轉錄

主要通過以下機制來實現。

(1)直接抑制。cpg島甲基化真接干擾tf與調控

區dna 的結合． 例如camp反應元件結合蛋白

(creb)，ap一2，e2f，nfkb等tf不能與相應的dna

位點相結合。但有些tf如sp1，ctf與甲基化和非甲

基化位點都能結合，這表明甲基化單獨不足以阻止體

內tf與dna相結合。

(2)間接機制。近年來發現一些甲基化dna結合

蛋白如mdbp1，mdb2以及甲基化cpg結合蛋白如

mecp1，mecp2與甲基化dna特異結合，抑制基因轉

錄。其介導轉錄抑制的程度取決于甲基化密度和啟動

子的強度。如低密度甲基化可完全抑制一些弱的啟動

子，但對強的啟動子則收效甚微。

(3)dna甲基化還可通過影響染色體結構來抑制

轉錄。不僅甲基化啟動子區形成的核小體抑制體外起

始轉錄，而且mecp1與甲基化啟動子cpg位點結合

后，可引起染色質聚縮成非活性高級結構，以至于轉

錄因子不能與其相結合，從而抑制轉錄。

dna甲基化狀態并非固定不變．在許多哺乳動物

組織內，基因組甲基脫氧胞嘧啶水平隨老化而下降，

在鮭魚、小鼠、大鼠、牛與人類的腦、肝臟、大腸粘膜、

心臟和脾臟內發現dna脫甲基化作用。相反，大鼠肺

則不發生脫甲基化，大鼠。腎內甲基脫氧胞苷總含量增

加。這說明甲基化狀態隨老化而變化，即發生甲基化

· 285 ·

和脫甲基化，但總的說來，最常見的變化似乎是進行

性的脫甲基化。這些變化均可導致隨老化而發生的基

因表達變化。

2．dna甲基化與腫瘤的關系

研究表明，dna甲基化在腫瘤的發生、發展中起

重要作用。甲基化狀態的改變是引起腫瘤的一個重要

因素，這種變化包括dna甲基化總體水平降低和啟

動子等基因表達調控元件附近的cpg島局部甲基化

水平的異常升高，從而導致基因組的不穩定(如染色

體的不穩定、可移動遺傳因子的激活、原癌基因的表

達)和抑癌基因的不表達。如果抑癌基因中有活性的

等位基因失活，則發生癌癥的幾率提高，例如：胰島素

樣生長因子一2(igf一2)基因印記丟失導致多種腫瘤，

如wilm‘s瘤。【8j

3．dna甲基化與基因印記

基因組印記是性細胞系的一種表觀遺傳修飾，這

種修飾有一整套分布于染色體不同部位的印記中心

來協調。印記中心直接介導了印記標記的建立及其在

發育全過程中的維持和傳遞，并導致以親本來源特異

性方式優先表達兩個親本等位基因中的一個．而使另

一個沉默。基因組印記是可遺傳的，dna的甲基化在

基因組印記的分子機理中充當重要角色。dna高甲基

化是一個基因印記抑制信號，dna甲基化對控制印記

基因中父子和母子等位基因的不同表達具有重要作

用。[91

4．人類基因組dna甲基化的特點

dna甲基化的基本特征有：1)數量多、信息容量

大；2)可遺傳性：有絲分裂時分化細胞可以穩定地將

甲基化模式傳遞給子代細胞：3)相對穩定性，即在體

內．內外環境短時間變化不會引起細胞基因組甲基化

譜的改變；4)與snp標記毗鄰，提供不同層次信息，相

互補充。人類基因組dna甲基化還有自身特點。

(1)時空特異性。dna甲基化是記錄細胞分化歷

史、維持組織特異性基因表達的主要機制之一。有學

者認為，dna甲基化可能使分化細胞基因組重新編

程，通過dna 甲基化來控制基因的時空表達，調節發

育過程和各種生理反應。在不同組織或同一類型細胞

的不同發育階段，基因組dna上各cpg位點甲基化

狀態的差異構成基因組dna甲基化譜。組織特異的

dna甲基化譜是哺乳動物基因組的一個顯著特征。

細胞之間dna甲基化模式的差異是在個體發育

的過程中逐步形成的，并在以后的有絲分裂中保持不

變。在胚胎發育過程中，細胞的甲基化模式按一定方向

發生有規律地變化。成年個體，組織特異性基因形成組

· 286 ·

織特異性的甲基化模式。隨著年齡增長，基因組dna甲

基化總體水平不斷下降．特定dna片斷的甲基化程度

可以增高或降低。取決于組織細胞和基因種類。

(2)親緣特異性。在某些基因座，所有組織體細胞

都選擇性地將親代一方的等位基因甲基化．呈現親緣

依賴的等位基因甲基化模式。

(3)病理特異性。在病理狀態下，組織細胞的dna

甲基化譜發生特異性的改變。dna甲基化改變在許多

腫瘤的發生發展過程中發揮重要的作用。目前證實，啟

動子高甲基化是腫瘤抑制基因第三種常見的失活途徑。

二、dna甲基化與年齡相關性

分化細胞的穩定性是高等生物的基本特征之一。

然而，在衰老過程中某些細胞會發生年齡相關的變

化。例如，某種cpg島的從頭甲基化會關閉一個基因，

喪失與這個基因相關的生理功能；同樣．甲基化的喪

失也會激活正常情況下沉默的基因，造成不恰當的異

位表達。2o世紀8o年代初，wilson等測定了體外培養

的人、田鼠及小鼠成纖維細胞dna的5 甲基胞嘧啶

含量，發現均隨細胞分裂次數的增加而降低．且下降

速度以人、田鼠、小鼠的次序遞減．而永生化細胞系的

5 甲基胞嘧啶含量則保持相對穩定。以dna甲基化

酶抑制劑5 氮雜胞苷或5 氮脫氧胞苷處理人二倍

體成纖維細胞或某些腫瘤細胞，可使其增殖能力下

降，體外培養壽限縮短。因此，dna甲基化水平也可以

作為細胞分裂的“計時器”。體內實驗同樣發現基因組

整體甲基化水平有隨齡降低的趨勢。

在基因組整體甲基化水平降低的同時，衰老過程

中也伴有個別基因甲基化水平增高的現象。最早證明

與年齡相關啟動子cpg島的甲基化是人結腸組織雌

激素受體(estrogen receptor，er)基因，年輕個體中，幾

乎檢測不到er基因的甲基化，以后，隨齡逐漸升高。

另外。胰島索樣生長因子2(insulinlike growth facror，

igf2)、肌原調節蛋白myod1、體覺誘發電位組分

n33基因啟動子cpg島的甲基化水平在正常的結腸

組織中同樣隨齡升高。tra等用限制性界標基因組掃

描技術對t淋巴細胞20__個基因座的甲基化年齡變

化情況進行了調查，發現29個基因座有變化，其中23

個增加，6個降低。也許．這些特定基因的甲基化是更

好的衰老生物學標志。

陳培利等_10]利用人胚肺二倍體成纖維細胞(hu

man fetal lung diploid fibroblasts。2bs)進行體外培養。

發現其p16基因啟動子區及外顯子i處的dna甲基

化水平隨個體細胞代齡的增加而降低。他們首先將

2bs細胞在體外作常規傳代培養(規定3o代齡以內為

法律與醫學雜志20__年第l3卷(第4期)

年輕細胞，55代齡以上為衰老細胞，在31至54代齡

之問位中年細胞)。然后用有機法提取細胞dna，取各

組dna各llxg加入sinai約40u，25~c酶切過夜(smai

不具備甲基化修飾作用)。然后對p16基因外顯子i

及13-actin進行pcr擴增。

ll 二| ’。_ lll

l | _ __?一_l＼

‘l ＼_ _l’ _li ＼

_l＼ il 、

l i、

4 _ li 0_ _l

年輕細胞中年j田胞老年細胞

圍1不同代齡2bs細胞p16外顯于pcr擴增條帶的吸光度掃描值【’。

寰1 不同代齡2bs細胞pl6外丑于l殛i~-actinpcr擴增條帶的吸

光度掃描值

組別 n

灃：#以b—actin的值校正后結果；t檢驗，與年輕細胞相比， p<o．05

實驗結果(參見表1)表明，不同代齡2bs細胞

p16基因外顯子i上的擴增產物均低于相對的未酶切

的b—actin對照組，且其dna甲基化水平隨代齡的增

加而趨于降低，在年輕細胞中甲基化水平約為64％．

而在衰老細胞中僅為24％，降低約40％。在之后的研

究中，陳培利等在以2bs為模型的衰老研究中發現，

細胞分裂一次端區(即端粒)縮短50bp，抑制dna甲

基化則可導致細胞早衰。?】他們測定了去甲基化處理

后的2bs細胞的端區長度．研究表明老年2bs細胞衰

老表型更加明顯，端區長度較對照細胞縮短，而年輕

細胞則變化不顯著。從而推斷甲基化的改變可以影響

染色質的構象，從而可能改變端區結合蛋白與dna

的作用l1 1，后者可以進一步引起端區長度改變。

三、dna 甲基化檢測方法

隨著對甲基化研究的不斷深入，各種各樣甲基化

檢測方法被開發出來以滿足不同類型研究的要求。

dna甲基化可以從甲基化含量、甲基化水平、甲基化

模式和甲基化圖譜分析等多種途徑進行分析。甲基化

含量分析5mc在基因組中所占的總體比例：甲基化水

2 1 8 6 4 2 0

l n n

瓔輟 越

法律與醫學雜志20__年第13卷(第4期)

平分析單個cpg胞嘧啶甲基化的發生率，若同時分析

多個cpg位點，則可以制作甲基化水平圖譜；甲基化模

式分析一段單鏈dna上一組cpg的甲基化狀態組合。

根據研究目的，甲基化檢測方法分為：基因組整體水平

的甲基化檢測，特異位點甲基化的檢測和尋找新甲基化

位點。從研究所用的處理方法不同分為：基于pcr的甲

基化分析方法；基于限制性內切酶的甲基化分析方法；

基于重亞硫酸鹽的分析方法和層析法等。[31以下歸納

總結了主要的甲基化分析方法以及相關特性。

(一)基因組整體水平甲基化分析

高效液相色譜柱(hplc)及相關方法。hplc是一

種比較傳統的方法，能夠定量測定基因組整體水平

dna甲基化水平。它由kuo等1980年[131首次報道。

過程是將dna樣品先經鹽酸或氫氟酸水解成堿基，

水解產物通過色譜柱，結果與標準品比較，用紫外光

測定吸收峰值及其量，計算5mc／(5mc+5c)的積分面

積就得到基因組整體的甲基化水平。oefner等1992

年提出變性高效液相色譜法(dhplc)用于分析單核

苷酸和dna分子。鄧大君等20__年i141將其改進與

pcr聯用建：立了一種檢測甲基化程度的dhplc分析

方法。將重亞硫酸鹽處理后的產物進行差異性擴增。

由于原甲基化的在重亞硫酸鹽處理時仍被保留為胞

嘧啶，因此原甲基化的在pcr擴增時，其變性溫度也

相應上升。使pcr產物在色譜柱中保留的時間明顯延

長．這樣就可以測定出pcr產物中甲基化的情況。

這種方法的最明顯優點是：可用于高通量混合樣

本檢測．能夠明確顯示目的片段中所有cpg位點甲基

化的情況．但不能對甲基化的cpg位點進行定位。

其他基因組水平甲基化分析還有sssi甲基轉移

酶法，免疫化學法，氯乙醛法等。各具優缺點。

(二)特異性位點的dna 甲基化的檢測

1．甲基化敏感性限制性內切酶(ms—re—pcr／

southern)法

這種方法利用甲基化敏感性限制性內切酶對甲

基化區的不切割的特性．將dna消化為不同大小的

片段后再進行分析。 這是一種經典的甲基化研究方

法，其優點是：相對簡單，成本低廉，甲基化位點明確，

實驗結果易解釋；

2．甲基化特異性的pcr(ms—pcr)

herman等[161 1996年在使用重亞硫酸鹽處理的基

礎上新建的一種方法。它將dna先用重亞硫酸鹽處

理。這樣未甲基化的胞嘧啶轉變為尿嘧啶，而甲基化

的不變。隨后行引物特異性的pcr。檢測msp擴增產

物．如果用針對處理后甲基化dna鏈的引物能擴增

· 287 ·

出片段，則說明該被檢測的位點存在甲基化；若用針對

處理后的非甲基化dna鏈的引物擴增出片段．則說明

被檢測的位點不存在甲基化(見圖2)。[15·17]

． ／

5’衄_{2盈__ 平 盈3． 5-啪__曩墨|_唧h _霉疊__甲3·

— __． —

p1．m ri 一 一

圖2甲基特異性的pcr擴增(ms—pcr)示意i莩i。dna經重亞硫酸鹽處

理后。以處理后的產物作為模板．加入甲基化特異性的引物(primer 1)

或非甲基化的引物(primer¨)．進行特異性的擴增(如圖所示)，只有結

合完全的甲基化或非甲基化特異性引物的片段才能擴增出產物。[1s,1

(三)尋找新甲基化位點

1．限制性標記基因組掃描(rlgs)

costello等20__年報道的rlgs[ 81能對整個基因

組的甲基化狀態進行分析．發現新甲基化基因的方

法。這種方法聯合使用了限制性內切酶及二維電泳。

其過程是：先用甲基化敏感的稀頻限制性內切酶not

i消化基因組dna，甲基化位點保留，標記末端、切

割、行一維電泳，隨后再用更高頻的甲基化不敏感的

內切酶切割。行二維電泳，這樣甲基化的部分被切割

開并在電泳時顯帶，得到rlgs圖譜與正常對照得出

缺失條帶即為甲基化的可能部位。

2．聯合甲基化敏感性限制性內切酶的mb(com．

pare—ms)

srinivasan yegnasubramaniant 91 20__年報道了一

種新方法compare—ms．該法將mbd柱層析法與

ms—re聯用。互補了各自單用的弊處，能夠快速、敏感

的檢測dna甲基化情況(見圖3)。[19j

四、甲基化型分析的優勢以及存在的問題

(一)甲基化作為檢測對象的優勢

1．甲基化型既能反映有關基因功能狀態及與此相

連的多種疾病相關的豐富信息。叉具有簡單的“二元

化”性質，即令甲基化為“0”，非甲基化為“1”，就可以進

行數字化處理，便于開展大規模和自動化監測分析。

2．dna分子十分穩定。有可能將它和dna的snp

分析等置于同一個技術平臺。同時它又比rna和蛋白

質更便于保存和運輸。并可對已經石蠟、甲醛或乙醇預

· 288 ·

_f 簟

圖3 聯臺甲基化敏豫性限制性內切酶的mbd (compare-ms)示

意圍。用甲基化以外的位點的內切酶ia酶)與甲基化敏雅的內切酶(b

酶)聯用．則甲基化的dna鏈不被切開。非甲基化的切開．再行mbd

捕獲存在甲基化位點的dna片段。最后行實時pcr擴增并分析。f刪

處理的樣本進行分析，可以開發歷史上儲備的病理學資

料。

(二)存在的問題

目前還未找到dna甲基化改變與年齡之間的精

確的量化關系式。雖然人們對個體細胞的衰老及其基

因甲基化水平的改變有了初步的了解．但還在研究探

索二者之問的精確的量化關系。[201對使用dna甲基

化改變來推斷個體年齡的大小，仍需要進行大量的研

究和調查。

(三)付諸于實踐之前還必須解決的問題

1．確定表觀遺傳修飾與特定生理指標的相關性：

2證實將這些指標作為鑒別診斷的潛在可能性和

技術可行性：

3．通過一定規模的流行病學調查來驗證實驗室內

的表觀遺傳生理及病理發現在人群中的真實性。

五、dna甲基化在法醫學中判定個體年齡上的展

望

目前，研究dna甲基化水平改變與個體年齡的

相關性尚處于試驗階段，但已引起許多學者的關注。

人類表觀基因組協會(human epigenome con—sortium，

hec)于20__年1o月正式宣布開始投資和實施人類

表觀基因組 計劃(human epigenome project，hep)。

dna甲基化已經成為表觀遺傳學和表觀基因組學的

重要研究內容，hep的最終目標是就要確認這些dna

甲基化位點在人類基因組的分布與頻率，以指導和系

統研究dna甲基化在人類表觀遺傳、胚胎發育、基因

印記等發揮的作用。 借助于該計劃的實施和分子生

物學技術的發展，在法醫實踐中可以通過調查各年齡

段人群基因組dna甲基化分布以及相關頻率，建立

相關統計學模型，將來有望成為法醫個體年齡判定的

一項重要的生物學指標。(感謝西安交通大學醫學院第一附

法律與醫學雜志20__年第l3卷(第4期)

屬醫院婦產科、環境與疾病相關教育部重點實驗室鄭鵬生教授

和顧婷婷同學的支持和幫助。)

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第3篇：表觀遺傳學的概念范文

關鍵詞：化學 生命科學 生物科學

中圖分類號：O-31 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2015）10（c）-0164-02

眾所周知，化學是自然科學的基礎，它貫穿于人類活動與環境的相互作用之中，與能源、材料、環境和人類生活緊密相連。隨著現代科學技術的發展，化學又滲透到與人類健康密切聯系的生命科學領域，而成為21世紀最富有拓展力和生命力的科學領域之一[1]。因此，化學又被稱為是生命科學的語言。

1 化學在傳統學科中的地位

化學被稱為“中心科學”，在“數理化天地生”六門傳統科學中的占據重要地位。什么是“化學”呢？化學是自然科學的一種，是在分子、原子層次上研究物質的組成、性質、結構與變化規律，創造新物質的科學。

化學不僅是重要的基礎科學之一，也是一門以實驗為基礎的科學。化學作為基礎學科在自身快速的發展的同時，也推動了其他學科和技術的發展。例如，核酸化學的研究成果使今天的生物學從細胞水平提高到分子水平，建立了分子生物學;對地球、月球和其他星體的化學成分的分析，得出了元素存在的規律，發現了星際空間有簡單化合物的存在，為天體演化和現代宇宙學提供了實驗資源，還豐富了自然辯證法的內容。在新物質的創新性研究中，要想得到精確的物質結構必須進行精準的化學實驗。在我國古代，道家為尋求長生不老藥煉制“不老仙丹”，甚至希望能“點石成金”，這些聽起來似乎有些不可思議，但從理論上來講，他們卻成了研究物質化學變化的先驅。前人所用的研究方法即是“實驗”法，只是限于當時科學和技術的發展水平，對物質組成的了解和實驗技術的掌握尚不足，導致這些開創性的研究工作成為后人的“笑談”。隨著科技和人類認知的發展，作為我國四大發明的“火藥”被發明。據記載，“火藥”是煉丹的副產品。此外，陶器和玻璃的發明與制作都是古人在長期的生產活動中，利用化學反應進行的實踐活動。著名化學家拉瓦錫，早在200多年前就用定量試驗的方法測定了空氣成分。這些在客觀上為化學學科的建立積累了研究基礎。

2 生命科學的研究范疇及發展前景

2l世紀是信息與生命科學的時代。那么，何為生命科學呢？生命科學是研究生命現象及其規律的科學。雖然至今學界對于生命的概念仍未有清楚的認識，但基本上，生命具有與化學成分同一性的特征，具備嚴整有序的結構，能夠自我新陳代謝并產生應激性和運動等特征[2]。

就生命科學的起源而言，它并不是近代才產生的。在人類出現文明的初期，生命與非生命的差異就被人類認識到，并開始對生物進行觀察、描述，留下了大量的材料。17世紀以前，由于科學技術水平的限制以及神學對人們思想的禁錮，古老的生物學始終停留在觀察和描述階段。到18世紀，伴隨自然科學的發展，生物學的積累已經達到了一定程度，對生物進行分門別類的研究成為主要課題。19世紀，隨著物理學和化學的發展，新技術被不斷應用于生物研究，使生物學由描述性的學科發展成為實驗性的學科。1838―1839年，德國植物學家施萊登和動物學家施旺分別通過對植物和動物細胞的研究，提出了細胞學說。這一學說的提出，使生命科學的研究由宏觀水平深入到微觀水平，對于揭示生命運動規律起到了不可估量的積極作用。1865年，遺傳學的奠基人孟德爾發現了生物性狀遺傳的兩個基本定律，標志著遺傳學的誕生。20世紀初，美國遺傳學家摩爾根在基因概念的基礎上，進一步提出了基因定位于染色的基因學說，生物學的發展出現了質的飛躍。

到20世紀后半葉，生命科學在分子生物學領域取得了前所未有的突破。具體表現在學科分支細化和深化，各近代學科間的交叉加強，從而產生了一系列的邊緣學科。如研究基因及其表達的分子遺傳學，研究生物大分子的結構與功能、生物體內化學變化的生物化學等等。20世紀70年代以后，生物工程、克隆技術、PCR技術構成了現代生物技術的核心。

3 化學對生命科學的貢獻

3.1 化學學科分類及研究內容

按照學科分類，現代化學包括無機化學、有機化學、物理化學、分析化學與高分子化學等五門學科。

無機化學研究的是除碳氫化合物之外的一切物質;有機化學研究的是所有的碳化合物;物理化學是應用物理的原理、方法研究化學的現象以便用數學的語言定量地描述化學的有關信息;分析化學是定性確定各種物質的組成、結構以及定量表示物質組分的含量;高分子化學是研究高分子化合物合成和反應的學科，包括各種聚合反應理論，新的聚合和改性方法、高分子基團反應等。

3.2 化學對生命科學的貢獻

3.2.1 無機化學與對生命科學的貢獻

早期化學領域的研究無不是以無機化學為基礎的。如法國的拉瓦錫、英國的玻意爾和道爾頓、俄國的門捷列夫等，他們的研究都是以無機物質的變化、反應和性質為研究對象的。20世紀發展起來的各化學理論也是從研究無機物質的結構和價鍵開始的。無機化學在自身發展的同時，與其他學科的交叉與融合進一步加強。無機化學與生命科學交叉使人們不僅僅關注技術配合物與生物大分子相互作用及其模擬，而且從活性分子、活體細胞和組織等多個層次研究無機物質與生命體相互作用的分子機理，熱力學和動力學平衡、代謝過程，同時，更加關注生物啟發的無機智能材料在生物體自修復、生物信息響應和傳導及生物免疫體系構筑中應用的研究[3]。

3.2.2有機化學對生命科學的貢獻

有機化學學科是現代科學技術的重要基礎學科，并已滲透到生命科學領域。有機化學在揭示物質結構的本質的同時，促進了生命科學等相關學科和邊緣學科的發展，同時，生命科學又為有機化學的發展提供了豐富的研究內容。生物的多樣性使有機化學的研究充滿了活力，有機分子的生物功能也充分反映了兩學科之間的同源和緊密聯系。20世紀60年代，我國科學家在世界上首次合成了具有生物活性的蛋白質―― 牛胰島素，隨后80年代又合成了酵母丙氨酸轉移核糖核酸，這是在揭示生物體生命過程的化學本質上取得的重大成就。

20世紀后半期，復雜生命現象的研究進入分子水平。從DNA的雙螺旋結構到人類基因組計劃，有機化學的理論和方法在生命科學的發展中起了重要作用。美國著名生物化學家、諾貝爾生理學和醫學獎獲得者阿瑟?科恩伯格指出：“現今分子生物學的成就其實屬于化學”，“生命實際上是一個化學過程”，“人類的形態和行為就如同它的起源，它與環境的相互作用和它的命運一樣，都是由一系列各負其責的化學反應來決定的”。可見，有機化學在生命科學的發展過程中起著非常積極的作用。

3.2.3 生物化學對生命科學的貢獻

19世紀以來，化學理論和技術介入到生物學領域，建立起“生物化學”這一新學科。生物化學是的主要任務是了解生物的化學組成和它們的化學活動。生物化學從早期對生物總體組成的研究，進展到對生物的各種組織和細胞成分的精確分析，使得生物學研究逐漸從宏觀的描述水平深入到微觀的分子水平，極大地促進了生物科學的發展。

生命科學基礎研究中最活躍的前沿包括：生物化學和分子生物學、細胞生物學、發育生物學、神經生物學、免疫學、生態學。由這些前沿引伸出的核心問題的探索包括：生命的起源，物種和生態系統的進化，遺傳發育及其在基因組和表觀基因組層面的調控、蛋白質的分類、結構與功能、細胞信號轉導行為與腦的認知等[4]，這些核心問題都包含著急待解決的化學問題。生命科學和生物技術的研究與開發也成為了當今世界最為活躍的科技領域。

4 結語

生命活動的基礎是生物體內物質分子運動，有學者認為可以“把生命理解成化學”。雖然，生命過程不能簡單地還原為簡單的化學過程，但研究生命過程的化學機理，從分子層次上來了解生命問題的本質，揭示生命運動的規律，將會對人類認識生命提供基礎。作為本科學生，不僅要學習化學知識與技能，更重要的是通過學習過程訓練科學方法和思維，培養科學精神和品德。

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第4篇：表觀遺傳學的概念范文

中圖分類號：R245 文獻標識碼：A 文章編號：1009-914X（2015）30-0365-02

一、生命智能與機體穩態

“人工智能”是近年來十分熱門的概念，全世界的科學技術圍繞著“人工智能”的目標不斷推進和發展，隨之而來的帶給人們的是不斷更新的新穎產品：豈止于大的iphone手機、自動駕駛的車船飛機、居家必備的掃地機器人……科技改變著人們的生活方式，也改變了人類生命的軌跡。我們在享受著科技為我們帶來便捷的同時，也越來越關注到人類生存質量即健康的生命形式和生命環境的問題。其實，圍繞著“健康”相關的臨床醫學、生命科學等多領域的研究從未停歇。

早在19世紀，法國著名的實驗生理學家ClaudeBernard[1]提出機體生活在兩個環境中，即不斷變化的外環境和相對穩定的內環境生物組織生活在內環境中。生物的組織生活在內環境中，而所有的生物生活在外環境中。內環境是圍繞在生物全組織細胞周圍的體液，包括血液、淋巴和組織液等，居于機體的內部，為機體的細胞提供一個適宜的生活環境。對高等生物來說，內環境的相對穩定是生命能獨立和自由存在的首要條件。內環境的穩定意味著高等生物是一個完美的有機體，能夠不斷地調節或對抗引起內環境變化的各種因素。生命“內環境穩定”的理論之后發展經成為醫學的最基本理論，即醫學中診斷是否患病的理論根據，所謂診斷疾病就是觀察患者機體的平衡穩定機制是否發生了紊亂。同時該理論也是現代醫學治療所依據的基本理論――治療就是恢復機體原有的平衡與穩定。

美國生理學家Walter Bradford Cannon[2]又通過“自穩態”一詞描繪了內環境恒定的機制，他通過對休克患者的研究認識到這種身體不能自我維持的生理狀態是機體調節機制衰竭的結果。1932年他在《The Wisdom of the Body（身體的智慧） 》一書明確提出了自穩態理論，描述了維持內環境穩定的自我調節過程，他提出內環境的穩定不是靠使生物與環境隔開，而是靠不斷地調節體內的各種生理過程。穩態是一種動態的平衡不是恒定不變，各個組成部分不斷地改變，而整個系統卻保持相對穩定。它將生物體視為一個整體，每一部分都有其自己的功能，但要通過各種控制過程對各部分進行整合[3]。“自穩態”的核心是生物根據自身和環境的變化而自主調節，機體這種具有自我調節和自我修復的能力，可以在一定程度范圍內本能地調節穩態平衡，這是生命智能，亦是許多領域科研工作者不斷追尋的生命奧秘，以至于在很多科技創新中都以能夠模仿和復制生命體的智慧為目標，發明“人工智能”的產品。

二、中國醫學與陰陽學說

長期以來一直以還原論和線性思維指導的生命科學研究并不能完全揭示出生命的奧秘，現代生命科學的相關學科在需求技術突破的同時也關注到了多學科之間的協作，關注到了機體的整體性和系統性，系統生物學的學科思維應運而生。現代系統論與中國醫學的核心思維――“整體觀念”不謀而合：中醫在中國樸素哲學思想的指導下不斷完善，始終提倡在思辨身體狀態、醫治人體疾患時要考慮人體是一個完整的個體，同時也提倡人源于自然，必須將人置于自然中整體考慮生命的問題，即“天人合一”、“三因制宜”。實際上這就是Bernard提出的內環境與外環境的概念，而Bernard所謂的內環境穩定與外環境穩定的學說及Cannon提出的“內穩態”在中國醫學中早就所有表述，即《黃帝內經》中描述的“陰平陽秘，精神乃治”。陰陽學說是中國古代哲學思想的精華，中國醫學借以表述內穩態動態與平衡的關系，反復強調“陰平陽秘”、“陰陽調和”的穩態平衡狀態，以調整陰陽平衡為核心。其實正是對生命智慧的重視。

倘若過度的機能失衡則難以通過自發調節恢復穩態，或者調節的程度不足于恢復自穩態，這時一候可能就需要外部的力量或醫療的手段。醫學的價值由此得到體現。隨著科技的飛速發展，醫學領域也不斷獲得突破，高超的科學水平發展出高純度和高效益的化合藥物：小小藥片就足以促進或抑制內分泌系統的分泌，抗生素能夠抵御病原微生物的侵襲，輸液能夠調節體內水和電解質的平衡，激動劑與拮抗劑能夠調節自主神經系統的功能……這些藥物應用于臨床時都能有的放矢地治療各種疾患，多途徑多方向多靶點地治療機體自身穩態失衡的狀態。在科技昌明、醫學進步的年代，人們的健康借此獲得了巨大的保障和受益。然而，在機體穩態失衡的初期是否立刻需要此類外源性干預？過早或過多的外源性干預是否會影響或退化人體自身的穩態系統？ 更加值得一提的，醫療的手段是人為的方法，對生命的貢獻有限而短暫；而生命的智慧賦予了生物本能醫治的智能模式能夠始終伴隨生命的進程。

醫學更應該關注于生命的智慧，重視機體的自我調節功能這一智能模式，倡導在機體失衡狀態初期或不嚴重時盡可能激發機體本能發揮對機能失衡狀態的醫療保障作用。

三、針灸雙向調節：在于知調陰與陽

針灸作為中國古老的醫療養生保健技藝，是中國醫學的重要組成部分，它通過針刺、艾灸、刮痧、拔罐等在特殊部位操作的體表刺激，激發或誘導人體自我修復的“潛能”，自主調節陰陽，促使人體恢復到陰陽平衡的健康狀態。針灸的調節作用是其最為本質的作用。《黃帝內經》中記載有“用針之要，在于知調陰與陽” 的論述就凝練了針灸的調節作用，這種調節作用又被后世醫家歸納為疏通經絡、扶正祛邪、調整陰陽[4]。針灸作為醫療手段以“調虛實，平陰陽”為核心，通過針刺、艾灸等手段刺激體表，激發或誘導機體自主調節系統調節陰陽偏倚，從而達到“陰平陽秘”的臨床結局。

近年來，針灸以其操作簡便、療效顯著、副作用小的優勢重新受到越來越多人的關注和追捧，并且在國際醫學領域也獲得了肯定，于2010 年中國針灸被列入“人類非物質文化遺產代表作名錄”。在這樣信息化的時代，人們也可以便捷地通過多種渠道了解到針灸的有關知識，而針灸醫學也逐漸揭開了它的神秘面紗。例如許多關注養生保健信息的人都會了解，內關穴有穩定心率的作用，針灸、按摩內關穴可以在心率過快的時候起到緩解的作用，也可以在心率過緩的時候起到興奮的作用，調節心率不齊的癥狀；再如中脘穴可以治療脾胃虛弱所致的慢性胃痛屬虛者也可以治療胃熱熾盛、食滯胃腑引起的急性胃痛屬實者、百會穴既有平肝降逆治療高血壓的作用也有回陽固脫升壓的功效……然而不少人也會對針灸產生疑問：為何針灸同一個穴位會具有兩種截然不同的作用呢？針灸調整陰陽盛衰，維持陰陽平衡，其奧妙便在于生命體是在接受刺激后啟動本能的生命智能模式調節陰陽失衡的狀態。

實際上，針灸的玄妙之處也恰恰為現代針灸學者帶來了挑戰：如何用現代生命科學的理論去解釋針灸的作用機理和生物學意義，如何讓廣大群眾對針灸這項中華民族的瑰寶在現代社會能“知其然”更加“知其所以然”。為此，現代針灸的研究既需要對古今文獻的整理和臨床經驗的總結，更需要利用現代高科技的手段，結合生理學、解剖學、免疫學、表觀遺傳學、系統生物學等學科，開展廣泛的研究探索，以期早日揭示針灸調節陰陽的奧秘。現如今，針灸調整陰陽盛衰，維持陰陽平衡的效用通過融合現代生命科學的研究，被凝練為“針灸雙向調節”的理論，受到國內國際越來越多學者的關注，針灸調整和維持機體“穩態系統”的雙向調節效應的臨床規律及相關的生物學基礎這一科學問題的研究在 2011年已被列入國家重點基礎研究發展計劃――“973”計劃。根據本研究已取得的結果，我們發現，針灸的這種雙向調節作用是一種良性的調節，不僅可以根據體內陰陽失衡的具體狀態產生興奮或抑制效用，還可以對同一種疾病的生理機能或生物活性物質的雙向良性調節。所以說，針灸具有的恢復機體穩態的雙向調節效應，而機體穩態就是一種陰陽調和的狀態，針灸雙向調節就是調節陰陽平衡的作用。

回顧中醫的古代文獻，雖未直接記載針灸具有雙向調節的作用，卻不乏描述針灸能夠調整陰陽、恢復機體平衡，我們可以看作是是針灸雙向調節概念的古代描述。現代醫學則通過大量研究證實了針灸是通過調整機體神經-內分泌-免疫系統的功能產生效應，是一種良性的調節[5]，其治療作用可以簡單概述為在機體某一器官系統功能處于亢進狀態下，針灸可以適度減弱它的功能活動恢復到正常生理狀態，相反當這一器官系統功能低下時，針灸可以增強它的功能活動。研究發現針灸能參與到神經-內分泌-免疫系統的功能中，通過正負雙向的效應實現對整體機體功能的調節，也證實了這種雙向調節效應的一部分生理機制，在一定程度上揭示了針灸雙向調節所蘊含的生命內涵。

當問題回歸醫學的最終目標――臨床效應層面，“雙向調節”和“穩態”這兩個概念相互融合。針灸具有良性雙向調節的效應，不需要外物質的力量、沒有過度關注產生疾病的具體病原和疾病損害的體內具體器官或組織、不依賴高超精細的現代科技去探尋人體“黑箱”內的細微秘密，其獨到之處在于針灸避開了復雜的人體“黑箱”，在中醫理論指導下通過太極圖和陰陽學說形象地描繪了體內穩態的平衡或失衡狀態，用體表刺激的方式激發生命體本能的自我修復機制智能地去調控體內穩態的平衡。針灸雙向調節是一種通過激發生命智能來維系機體穩態的醫療手段，它對體表的刺激好比通過一個控件激活了生命體的智能模式，修復因各種原因導致的陰陽失調、穩態失衡的病理狀態，“損其有余、補其不足”，從而收獲到理想的臨床結局――陰陽調和的內環境穩定狀態。

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項目來源：國家重點基礎研究計劃（“973”）資助項目，NO.2011CB505200

第5篇：表觀遺傳學的概念范文

神經病學博士后，碩士生導師。

研究方向：從事臨床一線工作，在神經系統變性病、脫髓鞘病方面皆有研究，尤其老年性癡呆的臨床研究。

社會任職：現任中華醫學會神經病學分會神經遺傳學組委員，《中國老年學雜志》、《中國免疫雜志》編委。

【關鍵詞】多發性硬化；認知

目前認為約40%～70%的多發性硬化患者在其病程中可出現認知功能損害，并因此不同程度地影響患者的日常生活功能，導致患者日常生活能力障礙、社交技巧缺陷、社會支持降低及失業。為此，筆者總結了多發性硬化患者認知功能損害的一些常見問題，與各位同仁分享。

問題一：MS患者認知功能損害特點有哪些？

眾多研究認為，MS患者的認知功能障礙早期即可出現，幾乎累及所有的認知領域，以信息處理速度下降和記憶力障礙為主要表現，并可出現執行功能、注意力下降，而語言和視空間功能相對保留。大量研究認為信息處理速度的下降是最早出現也是最明顯的損害，MS患者在處理復雜的事情，尤其是需要記憶、快速思維和決策的時候，常會覺得吃力。約20%～50%的患者會出現信息處理速度下降。記憶力下降是MS患者第二常見損害，40%～60%的MS患者出現記憶力下降，表現為近記憶力障礙及記憶保持能力下降，患者常主訴難以記起生活中場景、工作的細節等。約15%～25%的MS患者會出現執行功能下降，尤其是語義流暢。語義流暢性測驗要求受試者迅速說出同一個字母開頭的詞語或是動物名稱等，需要敏捷地思維，與信息處理速度也有密切相關性。與信息處理速度、執行功能及記憶力相比，語言及視空間功能下降少見，失語癥及命名障礙也很罕見。我們的研究結果也顯示視空間及語言功能相對保留。然而，MS患者可出現高級的視空間功能障礙，比如患者訴步行或開車易撞到別的東西等。總體而言，MS患者的認知功能障礙類似于既往所說的“皮層下癡呆”，主要出現近期記憶力提取障礙、信息處理速度下降以及工作記憶能力下調，而語言和高級智能相對保留。

問題二：MS患者常用神經心理學評估量表有哪些？

最常用的兩個量表為Rao氏簡易重復量表（Rao Brief Repeatable Neuropsychological Battery，BRNB）和MS簡易認知功能評估量表（Minimal Assessment of Cognitive Function In MS，MACFIMS）。BRNB包括聽覺數字相加測驗、選擇性記憶測試、10/36空間回憶等等（見表1），后又加入了數字-符號轉換測驗，對于信息處理速度更敏感。BRNB量表被認為是MS認知功能研究的“金標準”，至今仍是廣泛使用的量表之一。

由于MS的臨床表現以及病理改變的多樣化，部分研究者認為BRNB缺少高敏感度的執行功能及視空間功能測查，后逐漸修訂形成了MACFIMS量表。MACFIMS量表涵蓋信息處理速度、記憶、執行功能和視空間功能4個方面。后將數字-符號轉換測驗也加入其中，形成最終的MACFIMS量表（見表2）。

問題三：認知功能下降的MS患者影像學表現是什么？

最初的研究認為認知功能下降與白質中病灶的位置、大小及數目密切相關。隨著影像學的迅速發展，研究發現灰質的病灶及皮層的彌漫性萎縮更能解釋這一現象。隨訪研究發現，額葉和頂葉的病變易出現復雜注意力和工作記憶下降。

磁共振波譜成像（MRS）是評定皮質、皮層下白質，尤其是表觀正常的腦組織代謝情況的指標。N-乙酰天門冬氨酸（NAA）為神經元和軸索活性指標。研究發現，左側腦室周圍NAA值減低與患者的語言選擇回憶測試值減低明顯相關，而右側腦室周圍則與抽象概念推理功能損害有著顯著性相關。研究者發現額葉NAA含量下降的患者執行功能測試往往表現較差，也有研究者認為腦橋右側藍斑NAA峰值下降與MS患者選擇性注意力下降有關。

功能磁共振（fMRI）用于皮質活動的功能定位，與認知測查同時進行，可辨認不同任務的激活區域。有研究比較患者和健康志愿者接受工作記憶的任務后，在通常應該激活的區域如額葉前區和顳葉內側，患者激活區的強度下降、范圍縮小，但同時出現附加區域的興奮，包括雙額葉內側、扣帶回、頂葉、枕葉等。這就提示患者認知功能的產生需要有比正常人更強的刺激強度及更廣泛的腦組織參與。早期觀察MS患者發現，額葉背外側興奮性增加與保持較好的工作記憶和信息處理速度有關。這種更多區域的激活可能是早期結構損害的一種代償方式，也可能是神經負反饋機制的異常。

問題四：什么是認知功能下降的影響因素？

除神經系統的病理改變之外，影響認知功能的因素包括抑郁、焦慮及疲勞等，這些因素具有可干預性，與心理治療方式及社會支持有關，并且直接影響到患者的生活質量，因此受到廣大醫學工作者的關注。

研究者發現50%的MS患者在其一生中會經歷抑郁情緒，后續研究發現，MS患者罹患抑郁的概率是常人的3倍。抑郁與認知功能相互影響，抑郁的患者心態消極，集中注意力差，影響認知功能，尤其是信息處理速度及執行功能下降。當患者意識到自己認知功能損害時，會進一步加重抑郁或焦慮情緒，呈惡性循環狀態。

疲勞是MS患者最常見的主訴之一，約90%的患者會出現疲勞、虛弱的表現，腦力疲勞是指患者在任務處理中難以長時間集中注意力，任務開始尚能勝任，后期則力不從心。在4個小時的心理測試中，MS患者后期工作記憶及執行功能下降明顯，而健康對照組在測試后期記憶力和執行功能卻有所好轉。疲勞對信息處理速度及注意力有負作用。

睡眠障礙可影響36%～62%的MS患者，這一比例是正常對照組的3倍。除MS個例患者出現不寧腿綜合征、周期性腿動、發作性睡病等睡眠疾病外，大多數MS患者睡眠障礙是由于二便障礙、肌強直、痛性痙攣、疼痛以及抑郁的情緒所致，夜間醒來次數增加是MS患者的一個常見癥狀。所以對于MS認知障礙的預防主要也是針對以上幾個方面。

問題五：認知功能損害的MS患者該如何治療？

雖然MS認知障礙的早期診斷有利于及時開展治療、延緩認知障礙的進程，但至今未找到有效治療方法。目前主要治療方法可分為藥物治療和非藥物治療，藥物治療又可分為緩解疾病的藥物治療及認知障礙的藥物治療。

緩解病程的藥物主要包括干擾素（INFβ-la、INF β-1b、INF α-2b等）及醋酸格拉默（Glatiramer acetate，GA）。INFβ-la能改善MS患者的認知障礙，并具有劑量相關效應。RRMS患者經過INFα -2b治療，復雜注意力、專注力及視覺學習及回憶力得到顯著改善。聯合應用INFβ及GA卻能改善SDMT成績，提示對改善信息處理速度有益。此外，其他諸如糖皮質激素類、免疫調節類藥物對MS患者認知障礙療效研究還處于初步階段，尚不能斷定這些治療是否有益于MS認知改善。

針對性改善MS患者認知障礙的治療藥物主要有乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑及麻黃素衍生物，其中AChEI包括多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀等，NMDA拮抗劑包括金剛烷胺、鹽酸美金剛、佩默林，麻黃素衍生物主要包括硫酸苯丙胺、左旋硫酸苯丙胺等，這些藥物對MS認知障礙療效研究基本上處于初步階段。AChEI為目前廣泛應用于治療認知障礙的藥物之一，有研究在平衡諸如年齡、MS亞型、干擾素治療、基線成績等因素后，使用AchEI的MS患者僅在記憶改善方面明顯優于對照組。左旋硫酸苯丙胺對MS認知障礙有顯著療效，部分研究提示治療后患者總體學習能力及延遲記憶有明顯改善。