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關鍵詞:遺傳學教學內容 基于問題學習 專業詞匯 成績評價體系
中圖分類號:G642
文獻標識碼:C
D01:10.3969/j.issn.1672-8181.2015.03.118
遺傳學是是研究生命基本規律遺傳和變異現象的科學,它是一門古老而又發展迅速的學科。遺傳學與人類自身的健康密切相關,也是生命科學的核心學科之一。遺傳學的發展得益于生命科學其他分支學科的發展,也與數學、物理學、化學等學科廣泛交叉和滲透,同時,遺傳學的發展也大大促進了生命科學其他分支學科的發展。高等院校生物學專業本科生開設的遺傳學課程是一門主要的基礎課程。遺傳學課程對于高等院校生物學專業本科生后續課程的學習具有重要的支撐作用。但是,遺傳學也有著不同于生命科學專業其他重要課程的一些獨有特點。在遺傳學的教學中,如何提高教學效果,我們有如下一些思考。
1 選擇合適的教材、課件和教學內容
國內目前有不少的遺傳學教材,每本課程各有其優缺點。在教學實踐中,經過廣泛的討論、協商和比較,我們選擇了2013年高等教育出版社出版的由劉祖洞等主編的第三版遺傳學教材,這主要基于如下理由,第一,這套教材的前兩版是公認的遺傳學經典教材;第二,該教材在經典遺傳學與現代分子遺傳學方面的內容平衡得比較好;第三,該套教材在習題方面組織得比較完整,內容也比較新。在遺傳學的課件方面,我們主張精心準備,既注重教材內容的講授,也要求加入一些前沿的研究內容,也包括一些授課老師科研相關項目的內容。同時,遺傳學與動物學、植物學、微生物學、生物化學、分子生物學、生物統計學等課程存在廣泛的交叉。由于遺傳學講授的內容非常多,在有限的學時內就必須進行必要的一些取舍。我們認為應根據人才培養目標對遺傳學內容進行必要的調整,避開重復,突出重點,會有利于提高遺傳學的教學效果。比如微生物遺傳學的部分內容,由于與微生物學課程存在很大的交叉部分,在學時的安排上就可以適當減少。由于遺傳學是研究生命基本規律的科學,大多數學生普遍都對該課程的學習比較感興趣,但也應該注意到部分學生感到學習遺傳學難度較大,在教學的過程中應該注意乎衡教學的進度。此外,在遺傳學教學中也需要補充一些教材以外的內容,才能滿足學生對遺傳學知識構建的需要。我們認為在教學中應當適當增加一些人類遺傳學的一些現象(疾病),效果就比較好。比如紅綠色盲,禿頂,血型,先天愚型,兩性畸形等遺傳現象,可以進一步的調動學生的學習興趣。
2 遺傳學發展的歷史、現狀和動態
在遺傳學課程的講授中,遺傳學的發展歷史及一些重要遺傳學家的事跡,對于學生對于遺傳學學科的發展理解非常重要。不僅要介紹國外一些著名的遺傳學家,如孟德爾、摩爾根、穆勒等,也應介紹國內一些著名的遺傳學家如談家楨、盛祖嘉等,國內一些重要的遺傳學方面的進展也要穿插在教學過程中。同時,要讓學生置身于一些遺傳學家所處的時代,如何來分析他們所觀察到的一些遺傳現象,提出自己的假說,設計實驗加以驗證,從而推動遺傳學學科的發展。此外,近幾年在遺傳學相關領域獲得諾貝爾獎的科學家的貢獻也要在相關內容的學習中提及。在對遺傳學歷史的學習過程中,學生會逐漸認識遺傳學在當前生命科學各學科中的核心作用和重要地位。同時,讓學生學習遺傳學的歷史、現狀和動態過程,既豐富了學生的知識,又提高了學生學習遺傳學的興趣。另外,在理論考試中,我們有時候也考察一些遺傳學發展的歷史,比如基因的概念是如何發展的,遺傳的染色體學說是如何建立起來的等問題。
3 遺傳學專業詞匯的學習
遺傳學的專業詞匯相對于其他一些課程來相對較多。我們認為,對于遺傳學這門課程的學習離不開對許許多多遺傳學專業詞匯的理解和學習。遺傳學名詞的學習過程中,要讓學生同時接觸到這些遺傳學專業詞匯的英文名稱。在講授一些遺傳學名詞的時候,要注重與其他一些相近遺傳學名詞的比較,比如交叉和交換的區別;不完全顯性、完全顯性、共顯性、超顯性、鑲嵌顯性的區別等。在遺傳學的理論考試中,我們傾向于20-30%的遺傳學名詞的解釋和理解是比較合適的。在遺傳學專業詞匯的學習過程中,為避免枯燥乏味,我們采用多樣的教學方式,如圖表、動畫等對專業詞匯進行介紹,加強學生對遺傳學專業詞匯的理解和認識。由于高等院校生物類專業大部分學生具有進一步讀研的意向,如果學生有從事遺傳學專業研究的意向,我們也會推薦一些好的遺傳學專業詞匯的書籍,讓他們備考。比如復旦大學出版社出版的英漢遺傳工程詞典就是一門較好的學習遺傳學專業詞匯的參考書。
4 善用多媒體教學
多媒體教學對于遺傳學的教學非常重要。一些重要的遺傳現象,都要有一些圖片、視頻等來配合講授進行學習。比如有絲分裂和減數分裂的異同,采用動畫視頻來輔助教學效果就會比較好。生物專業的遺傳學課程不同于醫學遺傳學課程,但在教學課程學生對于一些人類遺傳的現象等問題特別感興趣,因此我們傾向于介紹部分人類遺傳學現象的內容。但在人類遺傳病的學習過程中,如果僅僅通過語言描敘一些病例,學生很難留下深刻印象。如果通過照片或視頻來描敘一些遺傳病,就能夠增強學生的學習興趣,學生對于知識的理解也就會更加深刻。同時,我們也鼓勵學生通過互聯網了解一些遺傳學方面的最新動態,比如我們推薦OMIM網站讓學生更廣泛的了解一些遺傳病的信息。我們也嘗試使用一些互聯網程序對遺傳學課程進行考核和答疑。通過多樣化的多媒體教學,我們認識到多媒體教學能夠大大提高學生的注學習遺傳學的興趣,獲得了較好的教學效果。但在遺傳學的多媒體教學中,我們也認識到容易造成教學內容的層次不夠清晰等問題,這都需要任課教師加以注意。
5 遺傳學習題的講解
遺傳學是在生命科學各分支課程中是相對較難學習的課程之一,應該說是有一定的理論深度的。單純的課堂的理論知識講授很難讓學生對遺傳學的理論知識學習和應用掌握透徹,我們認為遺傳學這門課程需要通過對一些遺傳學習題的訓練和講授來讓學生真正掌握和應用。在遺傳學課程的講授過程中,每隔一段時間我們都會安排一定學時的習題課,專門對教材課后的一些習題進行講授。同時,我們也鼓勵學生嘗試解答一些著名科研機構和高等學校遺傳學研究生入學試題,對一些經典的試題統一講解,通過問卷調查,我們的這中教學思路受到了學生們的廣泛歡迎。
6 PBL教學方法在遺傳學中的應用
PBL教學法,即基于問題學習(Prohlem-Based Leaming)的教學方法,它是一種以學生為主體的典型教學方法。在PBL教學過程中,學生通過對問題的探索和解決,不但獲得了知識,也學會了解決問題的思路和方法,同時對問題的探索又成為學生發現問題、提出問題進而解決問題的過程。由于遺傳學的知識點多,有較強的理論深度。在遺傳學的講授過程中,通過PBL教學方法的應用對該課程的講授就更加重要。在教學過程中,經常向學生提出一些問題,讓學生分組討論,再進行總結和評價。比如,在巴氏小體學習的過程中,我們提出問題,既然女性X性染色質失活,為什么X連鎖的遺傳現象沒有受到影響的問題,學生在分組討論的時候就提出了很多有趣的假說。我們認為,在遺傳學的教學過程中,善于通過應用PBL教學法能夠激發學生的學習興趣,可以有效的引導學生對遺傳現象和規律的深入分析和認識,
7 實驗教學內容的優化
遺傳學是一門實驗性很強的科學,它的發展源于實驗,實驗教學是遺傳學課程學習不可分割的部分。遺傳學與普通人的生活關系密切,學生在日常生活中很容易遇到一些遺傳學問題,他們也希望在遺傳學實驗中獲得解決問題的方法,遺傳學的實驗教學應當讓學生獲得解決這些問題的機會,同時成為培養學生創新能力的重要途徑。我們在遺傳學課程的教學安排中,實驗課學時占到了總學時的大約1/3。對與其他生命科學課程如分子生物學、微生物學等交叉的實驗內容部分進行了調整,對遺傳學實驗我們更偏重一些遺傳學學科所獨有的一些實驗的開設。我們對遺傳學課程的實驗安排包括三個方面,一是以果蠅為材料的一些經典的雜交實驗;二是細胞遺傳學比如性染色質標本的制備、核型分析等;三是人類遺傳病的分析比如一些正常遺傳性狀的調查、系譜分析等。同時,在學生在實驗過程中,我們鼓勵學生提出各種假說和設想,設計小實驗進行檢驗,培養學生的創新性思維能力。
8 完善遺傳學課程成績評價體系
隨著我國高等教育的不斷發展,人才評價的標準也不斷發展和完善。合理的考核方法也對督促學生的學習能起到積極的作用。對于遺傳學的課程的成績評價體系,我們采用了理論考試成績(60%)與實驗成績(40%)相結合的評價體系。理論考試成績部分,我們采用了期中考試使用學生網上課程學習系統,學生通過自測試題庫內的試題完成,成績占30%,期末考試老師命題考試成績占70%。實驗成績包括實驗結果(20%),實驗報告(40%)和實驗考核(40%)的部分。實驗考核主要包括對實驗儀器的正確操作和實驗操作的熟練程度等。通過這種綜合性課程成績評價體系,我們發現能夠提高學生對遺傳學的學習興趣,能夠比較客觀地反映學生對遺傳學知識的掌握程度。
我們認為,通過遺傳學課程的學習,學生學到的不僅僅是豐富的遺傳學理論和實驗技能,也能讓學生終身受益。高等院校生物類專業遺傳學課程的教學,應該理論聯系實際,根據具體的教學目標和教學對象的特點,采用符合實際的教學方法。總之,完善遺傳學教學方法還需要廣大遺傳學教學工作者不斷去研究和探索。
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關鍵詞 表觀遺傳 高中生物 科學的本質 生命觀念
中圖分類號 G633.91 文獻標志碼 A
表觀遺傳學為人們理解遺傳現象提供了全新的視角,成為“后基因組”時代的重要研究內容之一。同時,表觀遺傳學作為一個前沿領域,將是高中生物課程內容的一部分。如何在高中課程中實現其教育價值,對教育工作者又提出了新的要求。
1 表觀遺傳學:從“意外”發展而來的科學領域
“眾所周知,DNA是生命的基本遺傳物質,但令人怦然心動的是,你可以繼承的不僅僅只有DNA序列,還有表觀遺傳信息。”表觀遺傳學是從對經典遺傳學理論無法解釋的“意外”現象的探索中發展起來的,這也使表觀遺傳學的研究格外令人著迷。
經典遺傳學認為,遺傳信息儲存于核酸序列中,并通過生殖將遺傳信息傳遞給下一代。它所揭示的“基因型決定表型”的遺傳模式被廣泛認知。然而,不符合此模式的遺傳現象卻一直困擾著遺傳學研究者們。作為遺傳信息完全相同的同卵雙胞胎為什么會在成長發育過程中表現出不盡相同的外表特征?在生物體的發育過程中,雖然每個細胞擁有相同的遺傳物質,為什么它們卻遵循高度的時空特異性,從而分化為不同的組織?在過去的30年中,隨著對DNA甲基化、組蛋白修飾、X染色體失活、基因組印記以及非編碼RNA等領域的不斷深入研究,許多困惑科學家已久的遺傳學問題得到了解釋,表觀遺傳學也逐漸成為一個新興的熱點研究領域。
表觀遺傳現象被定義為“非DNA突變引起的可繼承的表型變化”。其中包涵三個關鍵點:
(1) 不是由DNA突變引起的;
(2) 可以繼承的,或是說可遺傳的;
(3) 引起了表型的變化。
一直以來,DNA被認為是遺傳信息的唯一承載者。表觀遺傳學的研究表明,子代可以繼承的不僅僅有DNA攜帶的遺傳信息,還有“表觀遺傳信息”。而這些表觀遺傳信息雖然沒有伴隨DNA序列的改變卻可以遺傳下去。例如,在發育過程中,分化后的細胞和組織之間存在明顯的表型差異,這些差異一旦形成便可以以一種克隆性的方式遺傳給子代細胞。需要說明的是表觀遺傳現象中的表型變化是“開關”型的,即這種表型非“有”即“無”,而不是程度上的變化。
表觀遺傳學與克隆、干細胞、衰老與癌癥等研究都有密切聯系。在“后基因組”時代,表觀遺傳學的發展對生物學研究以及人類疾病領域的研究都具有深遠的意義。
2 發揮表觀遺傳學在高中生物學中的教育價值的教學策略
表觀遺傳學現象廣泛存在于生命周期的各個過程中,表觀遺傳學的調控對生物體來說具有普遍且重要的意義。不過,目前國內外高中生物教材幾乎都沒有完整介紹表觀遺傳學相P內容的章節。其原因固然比較多,但主要原因有:表觀遺傳學是近些年來才發展迅速,屬于比較新的研究領域;表觀遺傳的機制非常復雜,要讓高中學生理解其內在機制,有一定困難。然而,將表觀遺傳學的內容納入我國的高中生物課程,已經基本達成共識。那么,這一內容在高中生物課程中的教育價值究竟表現在哪里?筆者認為,它不僅僅是為了讓學生掌握更多的遺傳學知識,完善遺傳知識體系,更重要的是發揮它在提升學生學科核心素養方面的價值。
2.1 引導學生深入理解科學的本質
目前,人們對“科學的本質”還沒有一個統一的定義,《2061計劃――面向所有美國人的科學》所闡述的科學的本質得到很多學者的認可:
(1) 科學世界觀:自然是可以理解的;科學知識是可改變的;科學知識并非很容易就可以;科學并非萬靈丹,能解決所有的問題。
(2) 科學探究活動:證據對科學而言是重要的;科學是邏輯與想象融合成一體;科學知識除了能說明自然界的現象也具有預測的功能;科學家會驗證理論以減少誤差;既定的科學知識并不具有永久的權威地位。
(3) 科學事業:科學是人類的一項事業。
表觀遺傳學的發展歷程,典型地體現出了科學的本質。因此,表觀遺傳學內容的教學,應著力于引導學生更好地理解科學的本質。
2.1.1 引導學生理解科學具有開放性
表觀遺傳學的發展表明,人類對遺傳現象和本質的認識是不斷發展的,因此,科學知識是一個開放的系統。雖然遺傳學已經建立100多年,但是科學家們并沒有停止對遺傳問題的探索,遺傳學仍然在發展。
在教學中,教師可以讓學生嘗試回答:“為什么遺傳背景相同的同卵雙胞胎在成長過程中會出現表型差異?”“為什么克隆后的小貓與‘單親媽媽’會有不同花色?”……學生在尋求答案的過程中,會發現用之前所學的經典遺傳學知識并不能回答好這些問題,而是要進一步尋找更合理的科學解釋。由此可以讓學生直觀地感受到科學的開放性。
2.1.2 引導學生感悟科學講求證據與邏輯
人們對遺傳現象的認知程度會隨著科學的發展而改變,但所有觀點的產生都不是異想天開,而是基于科學實證。表觀遺傳學從對現象的認知到理論的建立都是基于科學證據的積累。這期間出現了很多假說,也經歷了理論的不斷提出與的過程。雖然目前仍然有很多還不能夠被解答的問題,但是通過科學家們在DNA與組蛋白修飾、染色質重組以及非編碼RNA等領域的不斷探索,人們已經可以解釋很多表觀遺傳學現象。科學研究的發展往往從認知規律開始,進而通過科學探究來逐步揭示規律形成的機制。教學時,如果教師引導學生基于表觀遺傳的現象,科學家揭示現象獲得的研究事實來得出結論,既可以讓學生更好地理解表觀遺傳學內容,知道知識是如何形成的,也能進一步引導他們認識到科學是重視證據和邏輯的。
2.1.3 引導學生理解科學的連續性
科學的本質特征,一方面表現在科學知識是暫時的、可變的;另一方面表現為科學知識又具有持久性。雖然科學家反對絕對真理的概念,并認為其中不確定性是事物本性的一部分,但絕大部分知識都具有持久性。因此,改變性與連續性是科學一貫的特征。高中階段學生對表觀遺傳學相關內容的學習,既需要、也可以體現出科學的連續性。
經典的分子遺傳學可以說是從“基因”的層面來進行研究,表型的改變歸結于DNA序列的變化。而表觀遺傳學是從“染色質”的層面來進行研究,表型的改變歸結于染色質狀態的調整。所以表觀遺傳學狹義的定義為:通過調整染色質狀態,在不改變DNA序列的情況下實現對基因轉錄的調節。學習有關內容時,教師要引導學生認識:表觀遺傳學的發展對經典遺傳學來說并不是一種質疑和挑戰,而是一種補充,是遺傳學研究的一種延續。隨著表觀遺傳現象分子機制的揭開,其與經典遺傳學以及普遍的生物調控更容易地被結合起來。這種聯系是一直就存在的,只是科學家需要通過對科學的不斷探究去發現和理解它。科學是人類的一項永無止境的事業,遺傳學的探索還將繼續為人們揭開更多生命的奧秘。
2.2 注意引導學生進一步建立生命觀念
“生命觀念”是理解生命的本質所需要的觀念,是對觀察到的生命現象及相互關系或特性進行解釋后的抽象。構建生命觀念是發展核心素養的重要組成部分。表觀遺傳學內容的學習可以幫助學生完善結構與功能觀、進化與適應觀以及穩態與平衡觀。
2.2.1 注意凸顯表觀遺傳學如何體現出結構與功能的統一性
結構與功能觀是基本的生命觀念之一。結構是功能的基礎,功能的有效執行必定依賴于特定的結構。在生物體的生命歷程中,結構與功能是一個不可分割的整體。
表觀遺傳現象充分體現出結構與功能的辯證統一關系。研究結果表明,在表觀遺傳學“開啟”和“關閉”兩種不同的表型狀態下,總是可以在其中的關鍵調控點找到結構差異,即結構決定功能。染色質在結構上并不是均一存在的,既有相對松散的有利于基因表達的常染色質,又有高度濃縮使基因沉默的異染色質。常染色質是以一種開放式的、對轉錄等過程所需的各種酶更為敏感的構象存在,隨時可以開啟基因的表達。而異染色質以一種超濃縮的致密結構存在,轉錄等相關的酶無法結合上去,從而抑制表達。這體現出染色質的結構和功能是相適應的。表觀遺傳學的各種機制之間其實是相互關聯的,表觀遺傳因素通過調節染色質的結構、對染色質進行修飾等來影響基因的轉錄,從而達到調節功能的目的。
在教學中,教師可以結合表觀遺傳的實例滲透結構與功能觀。例如,表觀遺傳學因素導致雌性哺乳動物的一條X染色體失活,失活后的染色體以致密的異染色質狀態存在,稱為巴氏小體。以玳瑁貓為例,玳瑁貓(母貓)的體表有黃色和黑色隨機分布的花斑。控制黃色和黑色毛色的基因是位于X染色體上的兩個等位基因。在個體的發育過程中,細胞內的一條X染色體隨機濃縮而失去活性,從而呈現出這種黃黑相間的花色。
2.2.2 注意發揮表觀遺傳學在建立進化和適應觀念上的價值
“生物進化”是生物學核心概念的重要組成部分,提供了將大部分生物學知識建成一個整體的框架。“遺傳”“進化”與“環境”三者之間存在很微妙的關系。生物進化的前提是有可遺傳的變異;遺傳素材的多樣性為自然選擇提供了更多的原料從而更好地適應環境;而環境又像是一個有力的推手影響著進化的方向。表觀遺傳學的學習是一個將遺傳、進化與環境很好整合的過程,能夠幫助學生進一步理解三者的內在聯系。
生物體能夠產生后代并穩定遺傳依賴于穩定傳遞的遺傳信息與精密的調控機制。表觀遺傳信息的發現是對遺傳信息的重要補充,拓展了遺傳密碼(DNA)的信息承載量。表觀遺傳信息的加入相當于擴大了遺傳樣本量,為自然選擇提供了更多的素材。很多表觀遺傳學現象都是在生物后天的發育中表現出來的,體現出環境的塑造性。借助表觀遺傳學研究手段,人們能更好地理解環境因素對生命的影響,進一步理解“基因型+環境=表型”這一遺傳學命題。研究結果顯示,從單細胞到多細胞,表觀遺傳相關的DNA甲基化、組蛋白修飾的程度與類型以及RNA干擾機制在不同的物種中具有顯著的差異,暗示著表觀遺傳調控在生物進化過程中的作用。表觀遺傳信息的發現以及表觀遺傳調控機制的研究對進一步理解遺傳與進化具有重要意義。
2.2.3 利用表觀遺傳學內容引導學生建立穩態與平衡觀念
在自然界生存,生物種群會找到一個合適的平衡點來有效地適應環境從而維持穩態。穩態不是恒定不變的,而是一種動態的平衡。動態平衡無處不在,各物種與生存環境之間存在平衡,物種之間存在平衡,種群之間存在平衡,個體之間存在平衡。與此同時,每一個生物個體也是一個復雜而精密的系統,在生存過程中,個體的各種結構之間、各種調控機制之間都存在平衡。在進行表觀遺傳學的教學時,教師可以通過以下幾個層次引導學生建立相關的生命觀念。
雌性與雄性之間的平衡:眾所周知,X染色體的基因攜帶量較Y染色體來說是大很多的。如果雌性動物的兩條X染色體都具有活性,那么雌性性染色體所攜帶的基因數目幾乎是雄性的兩倍之多。在哺乳動物中,雌性個體的一條X染色體會隨機失活,從而維持與雄性之間基因的劑量平衡。
染色質結構之間的平衡:基因的表達與沉默是一個復雜且精密的過程。在哺乳動物中,染色質中的常染色質比例只占不到4%,而剩余的96%都為異染色質。需要注意的是,沉默染色質是動態變化的,這增加了問題的復雜性。要維持和延續染色質的這種動態平衡狀態必定需要一個十分可靠的調控過程。因此,表觀遺傳現象往往是多種機制共同作用的結果。
表觀遺傳調控與環境因素之間的平衡:在表觀遺傳學研究還不明確的年代,人們常常把經典遺傳學無法解釋的現象都歸結于“環境”的因素。研究數據表明,環境因素可以通過影響表觀遺傳標記從而影響基因功能。表觀遺傳具有時間上的多樣性,同卵雙胞胎在出生早期具有相似的表型,但隨著不斷地成長,差異會不斷出現。數據顯示,同卵雙胞胎在遺傳學標記的程度和分布上都有明顯的不同,說明表觀遺傳調控與環境的變化之間存在一種動態的聯系。
綜上所述,高中階段的表觀遺傳學內容的教學關鍵不在于表觀遺傳知識的深挖和補充,而在于以此為腳手架,引導學生更好地理解科學的本質、構建生命觀念,從而使學生建立終生受益的素養基礎。
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關鍵詞:細胞遺傳學;核心實驗;模塊化設計;教學方式
中圖分類號G642;Q37.0文獻標識碼A
文章編號1007-5739(2020)15-0255-02開放科學
遺傳學是引領生命科學發展的基礎核心學科,也是實踐性很強的學科[1]。遺傳學實驗教學是理論聯系實際,培養學生科學精神、思維能力和實踐能力的重要環節[2]。遺傳學實驗課程在森林資源類、植物生產類等本科專業培養方案中是最重要、綜合性最強的實驗課程之一[3]。
本科遺傳學實驗教學按照實驗內容可歸類為經典遺傳學、細胞遺傳學、微生物遺傳學、分子遺傳學、數量與群體遺傳學5個板塊[2,4-5]。近年來,國內遺傳學實驗教學越來越重視分子遺傳學實驗教學,聚合酶鏈式反應、質粒提取與酶切、大腸桿菌轉化等基礎分子遺傳學實驗項目早已經進入遺傳學實驗課程,甚至一些較復雜的分子遺傳學綜合實驗,例如QTL分析、RNA干擾等也已經引入到了遺傳學實驗課程[6-7],從而使分子遺傳學實驗在遺傳學課程實驗中所占比例不斷增加。這一趨勢與現代遺傳學的發展是相契合的,但也導致在總學時基本不變的情況下,細胞遺傳學實驗等經典內容勢必被壓縮。
面向森林資源類、植物生產類等本科專業,本文在對現有遺傳學實驗教材進行分析的基礎上提出了細胞遺傳學的核心實驗,嘗試按照模塊化設計將其分解為染色體誘變技術、染色體標本制備技術、染色體分析技術3個模塊,在此基礎上探討開展綜合性、設計性實驗教學。本文對在課時有限的條件下提高本科細胞遺傳學實驗教學效果具有一定的參考價值。
1細胞遺傳學實驗教學的重要性
細胞遺傳學是細胞學與遺傳學結合的產物,它以染色體為研究對象,揭示染色體與生物遺傳、變異與進化的關系。細胞遺傳學經過長期的發展,與分子生物學結合發展成為分子細胞遺傳學,并隨著高通量測序等組學技術的發展進一步形成系統完善的細胞遺傳學[8-9]。細胞遺傳學在醫學診斷[10]、倍性育種[11]、染色體工程[12]中具有重要的應用價值。因此,細胞遺傳學實驗在本科遺傳學實驗教學中具有十分重要的地位。
從WebofScience核心合集數據庫中檢索最近10年(2009—2018年)遺傳學中2種熱門的分子遺傳學實驗技術(基因編輯、RNA干擾)和3種經典的細胞遺傳學實驗技術[核型分析、熒光原位雜交(FISH)、染色體顯帶]相關SCI論文數量,結果如圖1所示。由圖1可知,作為新興技術,基因編輯相關論文數量近年來迅速增加,自2016年開始每年相關論文數量均超過2000篇,且呈逐年快速增加的趨勢;RNA干擾雖然近3年相關論文數量呈下降趨勢,但每年論文數量一直維持在5000篇以上,是遺傳學研究中的熱門技術;在經典細胞遺傳學實驗技術中,染色體顯帶技術相關論文相對較少,基本穩定維持在每年100~200篇,但核型分析和熒光原位雜交相關論文數量近10年來均穩定維持在每年2000~3000篇;這表明細胞遺傳學經典實驗技術(核型分析、熒光原位雜交等)在生命科學研究中仍然具有相當重要的作用。
因此,在實驗課時有限的前提下,以“綜合性、設計性”為導向,如何高質量做好細胞遺傳學實驗教學是本科遺傳學教學中需要解決的重要課題。
2細胞遺傳學核心實驗模塊化設計
2.1細胞遺傳學核心實驗
目前,國內本科遺傳學實驗教材中收錄的細胞遺傳學實驗項目主要有12項[2-5,13],如表1所示。顯然,受實驗教學課時的限制,這些實驗項目在教學中是無法全部完成的。在實際教學工作中,任課教師只能根據實際課時并結合實驗室的條件從中選取少量實驗項目進行,因而導致在細胞遺傳學實驗教學內容選取過程中往往存在一定的隨意性。因此,有必要從細胞遺傳學整體實驗技術體系的角度對這些實驗項目進行梳理和分析,確定哪些實驗項目是細胞遺傳學核心實驗項目,在教學中優先保證這些項目的完成。由于細胞遺傳學是以染色體為主要研究對象,因而染色體操作與分析是細胞遺傳學核心實驗技術。
2.1.1核心實驗。涉及核型分析、熒光原位雜交、染色體顯帶等,屬于遺傳學特色實驗,基本不會與其他課程重復,更重要的是在現代遺傳學研究和實際應用中仍然經常使用,在遺傳學實驗課程中應該盡量開設。因此,可以將之歸為細胞遺傳學核心實驗。
2.1.2非核心實驗。植物組織培養、植物原生質體的分離再生不直接涉及染色體操作與分析,且與植物生理學、植物組織培養、細胞工程等實驗課程存在重復,在遺傳學實驗中可不開設;有絲分裂和減數分裂過程中染色體行為的觀察、果蠅唾腺染色體的觀察、姊妹染色單體區分染色、植物微核檢測屬于比較經典的遺傳學實驗項目,在課時允許的條件下可以開設。
2.2模塊化實驗教學設計
在遺傳學實驗教材中,所列的核心實驗均為各自獨立的項目(表1)。在實際實驗教學中,可以采用模塊化方法進行實驗教學設計,既能在有限的課時內盡量覆蓋全面的內容,又可以提高實驗教學效果。按照所涉及的實驗技術和目的,細胞遺傳學核心實驗可以分為3個模塊,即染色體誘變技術(包括染色體數量變異與結構變異)模塊、染色體標本制備技術模塊、染色體分析技術模塊(圖2)。
按照設計方案,現有遺傳學實驗教材中原本分散獨立的細胞遺傳學實驗按照其所涉及的實驗技術整合形成3個教學模塊,在實驗教學過程中可以根據實驗室具備的條件進行這3個模塊要素的自由組合,形成綜合性實驗項目,例如:①基于45srDNA-FISH的植物染色體組型分析;②結合C-顯帶技術和重復序列為探針的FISH識別植物的染色體;③基于FISH技術鑒定植物異附加系材料;④基于特異性重復序列探針鑒定植物異源多倍體材料。
3細胞遺傳學綜合性實驗教學方式
開展綜合性、設計性實驗,對實驗教學的組織提出了更高的要求。因此,需要在實驗教學方式上進行相應的調整。
3.1做好實驗前的準備工作
綜合性、設計性實驗需要學生提前做好資料收集、實驗設計、實驗準備。因此,教師一般需要提前2周以上向學生布置實驗任務。一些實驗材料需要準備的時間很長(例如遠緣雜交及回交),只能由任課教師提前完成,但最好能向學生提供準備過程的照片、視頻等,以使學生具備直觀的認識。
3.2發揮研究生的助教作用
綜合性、設計性實驗往往程序較復雜,實驗過程較長,時間跨度較大,僅依靠課程課表上的時間往往無法完成實驗,而任課教師通常也無法抽出更多的額外時間全程陪同和指導。所以,發揮研究生助教的作用不失為恰當的解決方法。將學生分組并分配研究生作為助教,這樣既能使學生及時得到指導,另一方面研究生也得到鍛煉,完成了其培養方案中的教學實踐工作。
3.3科研反哺教學
開展綜合性、設計性實驗對儀器設備要求較高。部分實驗設備,尤其是一些大型貴重儀器設備,本科教學實驗室可能不具備。國家級、省部級科研平臺的儀器設備往往較為先進、齊備,是解決教學儀器不足的途徑。只要管理得當,不對科研造成阻礙,可更大程度地發揮科研儀器設備的價值。此外,結合教師的科研項目,可以引導學生在教師科研項目框架內開展設計性實驗。在此過程中獲得的具有理論創新或應用價值的成果可以鼓勵學生撰寫并公開,從而實現教學與科研相互促進。
關鍵詞:地方師范院校 遺傳學實驗 教學改革
中圖分類號: G642.0 文獻標識碼: A 文章編號:1672-1578(2013)01-0072-01
1 引言
在地方高等師范院校的生物科學、生物技術、科學教育等生物相關專業中,遺傳學和遺傳學實驗是其重要的專業基礎課
程[1],同時,從多年的地方師范院校生物專業教學中,本人發現,教學遺傳學實驗課程亦是培養生物相關專業學生實踐與創新能力的重要環節。然而,筆者在遺傳學、遺傳學實驗的授課中發現,目前的遺傳學實驗課程設計與講授上仍存在諸多不利于創新人才的培養的問題。比如,以樂山師范學院為例,在教材選用上,仍然選用80年代的實驗教材,我們不否認這些教材都是非常經典的教材,但是,遺傳學實驗作為融合了生物化學、分子生物學、基因工程等的交叉、實踐性較強學科,如果不緊跟時代和技術發展的最前沿,那么培養出來的學生將很難學生最新知識,不利于其知識體系的形成;其次,在實驗內容的開設、實驗課程講授的方法和模式等也需要進一步改革,只有這樣,才可以提高遺傳學實驗課程的教學質量。為此,筆者結合工作實際,提出了首先以興趣為導向,引導學生自覺參與到遺傳學每個實驗的設計、準備、實施當中;其次以內容改革為基礎,結合學校實際、學科實際開設內容較豐富的遺傳學實驗內容,避免形成整門課程的學習均圍繞染色體這一主線開展的現象,盡量消除多個實驗內容相近的弊端;第三以方法改革為杠桿,探索從教學方法到考核模式的改革,以期形成更加科學、有效的教學模式的遺傳學實驗課程改革措施。
2 以興趣為導向,激發學生學習興趣
在高等師范院校中,遺傳學是一門理論性較強的學科,同時也是一門實踐性較強的學科,而遺傳學實驗教學是培養學生綜合素質的重要環節。目前,隨著高校各學科的探索性教學改革的開展,遺傳學和遺傳學實驗也正逐步在改革中得以推進。這包括分專業進行遺傳學的理論與實驗課時的壓縮或互相增減,為了實驗課程的更方便開展,片面的追求實驗課程內容易開度等,這使得當前遺傳學實驗課時的數量普遍偏少,以樂山師范學院為
例,遺傳學實驗課時數僅為24個學時,而有些實驗僅一個實驗就需要8學時以上,實驗學時數的壓縮,以及部分實驗內容設置得不合理,使學生不能全程參與包括實驗的準備等,造成了學生的動手能力不高,學習熱情度低,興趣不高等問題,比如,在《人工誘發多倍體植物》實驗項目上,由于前期的玉米、水稻種子的前期處理只需每組1個同學提前完成即可,而到后面的觀察則需要全部同學,而沒有做前期準備的大多數同學則對該實驗的印象不深刻。基于此,筆者認為,改革的首要是在改革中提高學生的學習興趣,為此,首先,應該讓盡可能多的學生參與整個課程的實驗內容設計、前期準備以及實施,由于遺傳學的部分內容在高中階段有所講授,如孟德爾遺傳規律等,如果在實驗課上開設的內容不能讓學生體會到新穎的地方,那么將不能不很好的提高學生的參與積極性。其次,開設的內容上一定具有代表性,讓學生在實驗中體驗遺傳學的樂趣[2]。
3 以內容改革為基礎,構建完備的知識體系
所有改革的基礎都是圍繞內容展開的,因此,務必以訓練學生的基本實驗操作技能、培養學生創新能力為人才培養目標,精心整合實驗教學內容[3]。根據這一思路改革以往的圍繞染色體為主體開設的實驗,應該適當增加一些分子生物學的前沿內容。目前,筆者在與學生進行深入研討后,認為主要圍繞地方特色動植物的染色體技術;常規植物雜交應用技術;基礎分子生物學方面等三個內容展開改革是必需的。首先是圍繞地方特色動植物的染色體技術可以開設一些與教師科研有關的內容,特色物種的染色體壓片并觀察,如筆者學校所在地具有特色的峨邊花牛、峨眉含笑等,可以對這些物種進行染色體壓片觀察,提高學生的參與興趣,探討一些未知的東西,同時,地方特色物種取材方便,具有一定的研究價值。而常規植物雜交應用技術由于其需要到室外進行,可以充分調動學生的積極性,在該實驗環節可,還可以進行雜交物種花粉活力測定、植物物種單倍體的染色體加倍等實驗操作等,培養了學生自已動手、思考的能力;在基礎分子生物學方面,應該與該專業的分子生物學實驗、基因工程實驗等課程的內容作一梯度式的設置,比如一個完整的基因克隆與表達,可以將模板DNA/RNA的提取、反轉錄、克隆、連接、轉化、誘導表達、蛋白純化等實驗環節,分解到相同專業學生的遺傳學實驗、分子生物學實驗、基因工程實驗的實驗講授當中。在遺傳學實驗中,激發學生的參與興趣,讓他們主動參與是改革成功的重要一步,而接下來的內容改革便是基礎,是培養學生動手能力、思維能力的重要載體。
4 以方法改革為保障,樹立完善的考核體系
方法的改革主要包括教學方法的改革與考核模式的改革,傳統的遺傳學實驗教學方法主要是以教師講學生做為主體,而這個教學模式雖然在灌輸教學內容知識體系上是比較理想的,但是在激發學生的思考、思索,提高創新思維能力上顯然是存在不足的。為此,筆者結合教學實際,認為可以采用教師引導、學生提問、師生共同解答然后學生分組完成實驗,教師點評結果為一體的教學改革。首先是教師引導,提出為什么開設這個實驗模塊,它的意見所在,然后由經過預習了相關內容的學生提出相關問題,再由教師和部分學生共同解答,到這時,學生對本次實驗的內容、操作就有了大概的認識,再進行實驗操作,最后由教師進行總結,這樣的教學方法克服了傳統的學生被動接受、被動操作的教學問題,大大提高了教學質量。在改革考核模式上,應該更大的發揮學生的主體地位,應該留取一部分分數考核學生的實驗創作思維,對自已構思、自行設計的有意義的實驗操作應該提倡,而不僅僅考核平時的實驗報告和隨堂考試的成績。
參考文獻:
[1]吳瑞娟.遺傳學實驗教學改革的嘗試與初探[J].教育教學論壇.2012.4:35-36.
[2]姬俊華,翟智衛.遺傳學實驗教學改革初探[J].洛陽理工學院學報(自然科不版).2012.2:90-92.
關鍵詞 遺傳學實驗 教學創新 開放式教學 實驗管理
中圖分類號:G423 文獻標識碼:A
現代生命科學以及由此衍生出的生物技術和生物工程與基因都發生著絲絲縷縷的聯系。遺傳學正是研究基因的科學。遺傳學基礎理論的發展和應用研究,已使工業、農業、林業和醫藥產業等相關領域發生了巨大變革。隨著新技術、新方法的出現,遺傳學的研究內容也正發生著深刻的變化,并導致社會對人才的基本素質提出了更高的要求。作為人才培養搖籃的高等教育,怎樣適應學科發展的需要,在生命科學領域培養出創新型人才,是高等教育工作者一直在思考的問題。
遺傳學實驗教學作為理論教學的補充,不僅能驗證教材上抽象的理論,輔助學生掌握知識,還可以訓練學生動手能力和創新思維,可以有效地調動學生學習積極性。而傳統的《遺傳學》實驗教學中存在著一些共有的問題:經典驗證性實驗多,探究性實驗少,不能滿足學生掌握新技術、新方法的要求;實驗課和理論課脫節,教學評價體系不合理。0此外,由于遺傳學實驗自身的特點,部分實驗需要持續很長時間,但由于課堂教學時間和教學條件的限制不能開展。因此,如何利用有限的課時安排合理設計遺傳學實驗教學內容,打破傳統的封閉式教學模式,建立科學合理的實驗評價體系,是從事遺傳學教學實驗教師一直都努力試圖解決的問題。
基于以上考慮,筆者在開展遺傳學教學和實驗室管理的過程中,逐步改革教學內容和教學模式,將課堂四十五分鐘改為課堂與課外相結合,通過幾年的實踐總結了一些心得,在此與大家分享。
1 新時期遺傳學實驗教學的特點
遺傳學中學科滲透和交叉現象很普遍,這也體現在遺傳學實驗中。如果把生命科學的課程體系比喻為一棵大樹,遺傳學就是這棵大樹的主干之一。由于化學、物理學、計算科學等內容的滲入,現代遺傳學已經衍生出了發育生物學、分子生物學、基因組學、生物信息學、基因工程等學科。在現代生命科學專業課程設置中,一般都會設置相關課程,這些課程都和遺傳學存在聯系,也與遺傳學教學內容知識點存在交叉。因此,遺傳學實驗項目的設置極易與其它課程出現“撞車”現象。比如:有絲分裂和減數分裂在細胞生物學實驗中也可以開設:植物DNA提取實驗在分子生物學實驗中也可以開設。一旦“撞車”出現,不僅耽誤學生學習,浪費課時,還會讓學生在不斷地重復中對課程產生厭倦,覺得該課程可有可無,失去學習興趣。避免與其它課程實驗重復,既保證學生在有限的課時學到最多的知識,也能最大程度訓練學生的動手能力。
實驗持續時間長是遺傳學實驗教學的另一個特點。與生物學中的其它學科的實驗不同,遺傳學實驗中有很大部分是需要通過長時間培養實驗材料,中間過程持續觀察才能完成的,比如果蠅雜交實驗和生活史觀察實驗、植物有性雜交實驗。與此相矛盾的是,實驗教學安排的時間相對分散,每次課時間很短,在教學管理上教務管理部門也要求教師在指定時間完成實驗教學,這就限制了一些實驗項目的開設。
遺傳學是一門飛速發展的學科,不斷有新知識、新技術補充到遺傳學中。比如,在傳統教材中不涉及基因組學的內容,而最近20年,基因組學已經成為遺傳學的重要組成部分。除此之外,發育遺傳學、行為遺傳學、反向遺傳學、表觀遺傳學和生物信息學等分支學科的內容也不斷補充到了遺傳學教材中。在理論課講述這些最新知識的同時,實驗課怎樣保持和理論課一致,怎樣為學生提供消化這些知識的動手機會?針對這一特點,要求在開設遺傳學實驗時,應隨時跟蹤學科最新進展,設計和更新實驗項目,或者發動學生自主設計實驗鞏固書本知識。
2 遺傳學實驗開放式教學內容取舍的原則
遺傳學實驗項目的選擇,首先應兼顧理論性與實踐性、基礎與應用、經典與現代這幾對矛盾。遺傳學是理論性和實踐性都很強的學科,實驗安排時應根據本專業培養目標和學生實際情況,合理安排基礎性實驗與應用性實驗,并適當設計一些新的實驗。對于重點院校的學生,應加強理論性實驗,鼓勵學生自主設計實驗驗證某一結論。而應用型人才培養的學校則應當偏向應用性、實踐性實驗項目的開設,以滿足學生畢業后進入工作崗位后的動手需求。
遺傳學實驗項目確定應考慮其它實驗課程,避免教學內容沖突。在實驗項目的選擇上,我們對以前安排的實驗內容進行了重新編排,比如:“植物DNA提取”、“隨機擴增多態性分析”等在《分子生物學》課程里會涉及到的實驗內容在遺傳學實驗里就大膽地放棄,讓學生在《分子生物學》實驗里完成,而在遺傳學實驗中則加入RFLP驗證孟德爾遺傳定律的內容,直接將分子生物學實驗結果引入遺傳學分析中,既驗證了孟德爾遺傳定律,也讓學生初步認識了分子生物學在遺傳學中的應用。對于有絲分裂和減數分裂的觀察,《細胞生物學》實驗也會涉及到,但兩門課觀察的重點不同,細胞生物學側重觀察染色體結構,而《遺傳學》實驗側重染色體行為及分裂時期的觀察,這樣的實驗在開設時應向學生講明觀察重點,并且與《細胞生物學》實驗課協調,將兩個內容合并在遺傳學實驗中開出。
打破時間和空間限制。遺傳學實驗中有部分實驗持續時間長,很難僅靠課堂時間完成實驗,也不利于安排實驗。以前在安排此類實驗時,受多種因素的限制,一般都不予開設。實驗室開放對提高學生的實驗操作技能、切實開展綜合性或設計性試驗項目、推動并幫助學生開展科研和畢業設計成效顯著,是培養學生實踐動手能力和創新精神的有效途徑。所以我們在教學中考慮將傳統的課堂實驗和開放實驗相結合。開放性實驗適合于周期比較長的實驗,比如果蠅大實驗中,教師在課堂上以多媒體的形式充分講解了實驗要求及注意事項后,讓學生領取果蠅瓶,課外自己收集和培養果蠅,隨時可以觀察果蠅的生活史。這個過程既培養了學生的觀察習慣和動手能力,也使學生對作為遺傳學研究重要材料的果蠅的接觸更充分,觀察更仔細,讓學生對遺傳學研究材料和方法產生了濃厚的興趣。
3 遺傳學實驗開放式教學的實施與實驗室管理
驗證實驗是課堂教學的補充,便于學生理解課堂抽象的知識。然而,由于驗證性實驗驗證的理論、方法、步驟及結果都是已知的,使實驗教學過程變成教師照本宣科講述,學生機械地模擬重復的過程,造成學生實驗積極性不高,對實驗結果的成敗不重視,盲目的承認失敗甚至篡改實驗數據以求相符。設計性實驗可以訓練學生的思維能力和動手能力,讓學生學會獨立開展工作。一些報道強調驗證性實驗過多,難以提高學生的創新能力,應加大綜合性、設計性實驗的比例。而宋興舜等則認為應將驗證性實驗與設計性實驗有機結合。0在以 前的實驗教學安排中,設計型實驗由于內容分散,管理麻煩,是大家不愿觸及的方面。如何在有限的課時里兼顧鞏固知識和能力訓練,在安排實驗內容的時候需要深思熟慮。為適應學科的快速發展,在遺傳學實驗教學中,必須強化教師的開放式教學理念,強化學生的動手實踐和自主創新意識。從課堂教學和課外研究兩個方面,通過對實驗教學觀念開放、教學內容開放、實驗室和實驗時間開放、教學方法和手段開放等進行分析,探討開放式教學在遺傳學實驗中的應用。。
基于以上考慮,筆者在教學過程中逐步安排了一些開放性驗證實驗和設計性實驗,比如植物染色體觀察的實驗,要求學生獨立選材,同學之間選材不能相互重復,做到實驗項目的選材開放;實驗開始前獨立設計方案,方案內容應包括水培獲得新生根尖、材料前處理過程、染色方法的選取、壓片過程、觀察和拍照等步驟,每一步驟都應有詳細說明,實驗方法的選擇上保持開放:方案設計完成經老師同意后,完成一個植物材料的染色體裝片制備并提交染色體圖,實驗過程開放。這些實驗過程均要求學生在課堂以外自由安排時間完成。經過幾年的實踐,結果發現85以上%的學生能獨立完成實驗,70%以上的學生需要反復多次才能完成任務。在實驗過程中,動手能力強的同學還能將這一實驗與染色體核型分析實驗結合,提交核型分析圖。通過該部分設計性實驗操作,學生在觀察了不同物種具有不同的染色體的同時,學會了查閱文獻的方法和工作方案的制訂,認識了教材中選取蠶豆或洋蔥作為染色體觀察材料的原因,認識到要完成一張效果良好的染色體裝片的艱難。對實驗教師來說,這種發散式的教學方法,也積累了很多植物材料的細胞遺傳學操作的知識,為以后改進實驗奠定了基礎。很多學生反映類似的開放性實驗時間可自由安排,實驗過程可放開思維,進入實驗室操作學會了一些基礎的科研技能。此外,還認識到了實驗準備的艱辛,更珍惜以后的實驗機會了。
在實驗教材中將果蠅實驗分為果蠅生活史、果蠅雜交和果蠅唾腺染色體制備等幾個獨立實驗。我們改進后的實驗則以果蠅為主線,要求學生從野生型果蠅的收集到生活史觀察再到唾腺染色體制備融合為一個大實驗,要求學生在實驗教材所提供知識的基礎上,在規定時間內完成實驗內容,而將雜交實驗和孟德爾遺傳定律的驗證實驗改用其它實驗材料來完成。
不可否認的是,將部分遺傳學實驗從課堂移到課外增加了任課教師和實驗室工作人員的工作量,在管理上開放性實驗也增加了難度。開放式實驗教學要求教師在課外時間也要進入實驗室指導,實驗室經常處于開放狀態,實驗儀器設備和藥品的使用管理能在一定程度上放開。在實際操作中,我們采用教師網上答疑和在指定時間指導相結合的方式對學生進行輔導。在實驗室管理上,試劑方面控制關鍵藥品的使用,常規藥品可以適當放開,對一些配制難度較大的溶液統一配制;對顯微鏡、顯微照相系統的使用則采取專人負責制,保證儀器的安全。而水培實驗和果蠅飼養實驗等內容則允許學生將材料帶回宿舍,便于學生隨時觀察。
4 開放式實驗教學的考核指標體系
實驗教學考試方法的改革作為實驗教學改革的重要內容之一,是當前教學改革中值得深入研究與實踐的問題。以前實驗考核的方式主要以實驗報告為主,針對這樣的考核方式,學生常出現相互之間抄襲,作業敷衍的現象,既不能反映學生實驗的真實水平,考核指標也比較單一。針對這些問題,結合我們的開發性實驗,我們重新制訂了實驗成績評價標準,經過我們設計改進后的實驗考核主要包括驗證性實驗考核和開放性實驗考核兩部分。驗證性成績的記錄擯棄了以前單純看實驗報告打分的情況,在實驗中對實驗結果提出規定要求,課堂上實時檢查并記錄學生的實驗結果,要求學生立即在實驗結果欄描述結果并由教師及時確認,防止課后抄襲。對實驗原理、實驗步驟等內容也杜絕抄襲課本,要求用自己的語言表述。每次實驗結束后均布置思考題,啟發學生動手之后學會思考,發掘問題。在開放性實驗部分,教師將實驗設計方案納入評分范圍,實驗進行過程中記錄平時成績,對實驗結果不做硬性要求,但可作為評分參考。
在平時實驗成績記錄之外,還單獨設計了期末實驗考試。期末實驗考核采取開放式考核,擬定考試題目范圍,讓學生獨立設計實驗步驟,獨立實驗,在規定時間內獨立完成詳盡的實驗報告。這些評分方式考查了學生搜集資料,獨立開展項目的能力。這樣的考試既靈活,也發揮了學生的主觀能動性,更訓練了學生的科研思維,為以后進入研究崗位奠定基礎。
5 結束語
遺傳學是生物科學中一門十分重要的基礎理論學科,直接涉及生命起源和生物進化的機理[1]。由于遺傳學理論既深奧又抽象,涉及知識面廣、發展速度快,與實際應用聯系又較密切,因此加大了學生學習的難度。另一方面,時代的發展也迫使遺傳學教學要更加注重對學生的素質教育,加強綜合能力的培養,同時也對遺傳學教師提出了更高的要求。在教學中,知識傳授與能力培養應該是辯證的關系,應具有高度的統一性[2]。課堂教學是教學實施過程中最基本的一種教學形式,教師是課堂教學的組織者和引導者,在課堂教學中具有主導作用。課堂教學是教師講授知識、培養學生能力的主要方式。筆者根據多年的教學實踐,將自己的課堂教學體會總結為以下幾點。
一、教師的語言要富有感染力
教師在課堂教學中的主導作用主要是通過語言表達來實現的。無論是應用哪一種教學方法和手段,都是通過教師的語言來影響學生。教師語音的高低、節奏的快慢,會使學生產生不同的聽覺效果。教師的標準、流暢、生動,富有影響力、感染力的語言吸引學生,使學生集中注意力,在有限的課堂時間內幫助學生更好地掌握教學內容,從而可以激發學生興趣,提高分析問題和思維能力,因此語言在課堂授課中起著決定性的作用。達到教師的語言具有感染力的前提條件有兩點:一是吃透教學內容,二是語音準確,同時還應具有合乎邏輯、富于啟發性和說服力,因此,一名優秀的教師應該不斷努力地提高自己的語言素養。
二、教學內容要有針對性
遺傳學是我校農學、生物技術、種子工程與科學、園藝等專業必修的一門專業基礎課。因不同專業教學內容的側重點有所不同,授課學時也不同,所以教學內容的安排也不應該按統一的標準一概而論。比如,農學專業與遺傳學的三大定律關聯較大,因為這部分內容中包括基因型、表現型、自交、測交、要根據雜交后代各種表現型的分離比例來分析基因的表達特征,以及遺傳學規律在農業生產上的應用等。然而園藝專業來說,除了講解遺傳的基本概念、基本定理和研究方法外,還需要講解觀賞植物的花色、花形、花徑、重瓣性等主要性狀遺傳和變異的基本規律和分子機理。因此,任課教師可根據授課對象和不同學時數,靈活地選擇和組合不同的教學內容。
三、盡量創造學生參加課堂教學活動的機會
教學過程應該是包括教師和學生,如果教師不停地講授,學生會感覺枯燥乏味,對學生來說在一定程度上也抑制了他們的分析、思考問題的能力。在教學過程中,任課老師應始終鼓勵、引導學生參加課堂教學,主要表現在以下兩點:
1.讓學生走上講臺,提供展示自我的平臺。可以要求學生預習自學部分,然后讓學生走上講臺,加深他們對重點和難點內容的理解,這樣有助于自學能力的培養,激發同學們的學習積極性。為了能夠盡量使更多的學生走上講臺,要根據學生的實際水平確定自學內容的難易點。另一方面就是要在學習新內容之前,要求學生把學過的某一個知識單元的內容進行總結,從而有助于加深和掌握所學的內容,在一定程度上也能夠提高他們對學習遺傳學的興趣,同時還能夠創造活躍的課堂氣氛。例如,講完染色體結構變異后讓學生準備總結四種結構變異的類型、細胞學鑒定和遺傳效應。
2.帶著問題授課。上課時的提問是教學過種中常用的一種方法,通過提問可以集中學生的注意力又能及時地了解學生掌握知識的情況。教師的問題首先啟發學生的思維,具有邏輯性同時反映教學重點和難點。提問的方式有好幾種,我們可以聯系已學過的知識進行比較分析異同點,例如,我們在講細胞質遺傳的特征時,讓學生比較細胞核遺傳;在講性連鎖時比較伴性遺傳、限性遺傳和從性遺傳的區別,這樣才能加深學生的理解和掌握。也可以采用先講結果然后問原因或者先講原因然后問結果等。例如,我們開始講連鎖遺傳時,首先讓學生根據香豌豆的兩對相對性狀的F2試驗結果依次回答下列問題:香豌豆的這兩對性狀的遺傳是否符合獨立遺傳?不符合獨立遺傳的原因是什么?相引組和相斥組的試驗結果的共同特點是什么?逐漸引導學生進入新的內容。
四、善于歸納總結,培養學生分析和解決問題的能力
歸納總結是課堂教學中常用的一種方法。遺傳學有些章節內容復雜,缺乏規律性和系統性。教師在教學過程中要善于歸納總結,根據教學內容的特點總結以傳授的知識,盡量設法以簡單的語言和圖形抓住主要的教學內容,并準確表達此內容。同時在知識的歸納總結的過程中,引導學生掌握歸納和總結所學知識的方法,培養學生的學習方法和獲取知識的能力。如,在解釋同源三倍體的高度不育時,把零散的內容概括為:任何同源區段內只能兩條染色體聯會;聯會三價體(松弛)或一個二價體和一個單價體;分離2/1和1/1不均衡分離;最后配子染色體數目不均衡導致了高度不育。在教和學的過程中,歸納總結是非常重要的一個環節。為了讓學生更好地掌握兩點測驗和三點測驗法這部分內容我們可以這樣歸納:
五、要求學生課堂做筆記,提高學習效率
筆者在多年的教學實踐過程中發現,在課堂上要求學生做筆記能夠集中學生的注意力,從而在一定程度上提高學習效率。因為,做筆記是在聽講和思考過程中進行的,學生始終會注意哪些內容可以記,哪些不用記,從而提高重點和難點內容的掌握。筆記不是將老師講的每句話都記錄下來,而是用自己的語言記下主要概念、論點、典型的例題等。同時還可以記下在聽課過程中遇到的疑點、難點。當然,每個班學生的基礎知識、理解能力等方面有差異,在教學過程中教師應通過反復述說、提高音調、慢講等方式實時提醒學生所記錄的教學內容。研究也表明記筆記是學生課堂學習的重要學習策略與技能[3]。課堂上做筆記不僅對學生掌握教學內容有幫助,同時可以培養學生分析問題、邏輯思維問題的能力。
六、充分利用本課程的特點,注重理論聯系實際
遺傳學是研究生物遺傳和變異的科學,遺傳學不僅理論性強同時是緊密聯系實際的科學。所以我們在講解任何一個遺傳學概念、現象和規律時,一定要重視它們在實踐中的應用。根據教學內容,設法在學生感興趣的領域里尋找具體的例子來提高學生學習遺傳學的自覺性和積極性。例如,在講解染色體變異時,我們除把基礎概念講清外,還需例舉人類染色體結構和數目變異后導致的疾病的遺傳特點以及對人類的危害;遺傳學作為一種生產力在解決人類面臨的難題中發揮著巨大作用。特別是近年來分子遺傳學的迅猛發展,使得人類能夠以更快的速度和更準確的目標進行生物品種改良,甚至創造新的品種。為了讓學生了解掌握一些前沿知識,我們適時地介紹一些當代分子遺傳學理論和技術在醫學、農業等各個領域上的應用成果。例如,在講授真核生物基因組時,通過具體的例子解釋人類基因組圖譜的構建在發現致病基因,以DNA為基礎的診斷、預防、治療和藥物設計等方面的應用。又如,在“基因工程”這一章中,要側重介紹基因工程技術在植物抗除草劑、抗病、抗蟲、提高品質等方面在國內外應用狀況。
七、根據教學內容確定最佳的教學方法,合理搭配傳統教學和多媒體教學
隨著計算機多媒體技術的發展,多媒體教學是改革的一個熱點。多媒體教學與傳統教學相比的確具有自身的優越性。多媒體教學的突出優勢體現在它能以文本、圖像、動畫及聲音等多種形式來展示課程內容[4]。而不同的教學內容適合不同的教學方法和手段,并非所有的內容都適合采用計算機多媒體教學。多媒體教學還是不能完全取代傳統的教學模式,兩者之間應該相輔相成、取長補短、協調發展,才能取得最佳的教學效果[5]。比如,基因的表達和調控這一章中概念多,而且基因調控過程復雜,學生不容易理解,這部分很適合多媒體教學。但是概率、廣義和狹義遺傳力的估算,群體遺傳中基因頻率和基因型頻率的計算等內容如果用多媒體課件來上的話,不能夠清楚地解釋整個計算過程。所以在課堂教學中把傳統的教學與多媒體教學有機地結合起來才能取得更好的教學效果。
八、重視課后作業的布置,鞏固課堂教學
關鍵詞:動物遺傳學;教育國際化;教學模式
中圖分類號:G642.0 文獻標志碼:A 文章編號:1674-9324(2014)11-0232-02
21世紀國際政治、經濟環境發生了深刻的變化,世界高等教育的改革與發展成為新世紀關注的熱點。而高等教育國際化成為熱點中的焦點問題。為實現創建世界一流大學和培養一流人才的目標,浙江大學制定了本科教學國際化工程,其中之一是大力推進本科生雙語教學建設,鼓勵教師采用英文教材及英文授課。動物遺傳學是動物科學學院最早實行雙語教學建設和教學改革的課程,從2000年開始少量插入英文教學,到2004年實現80%以上英文教學到目前實現100%英文教學。經過十多年探索和實踐,積累了不少國際化教學行之有效的經驗和體會,為具有國際視野的高素質創新人才的培養取得了顯著的成效,也為動物科學遺傳學國際化教學的提升提供了有效的借鑒。
一、課程建設
動物遺傳學是動物科學的核心課程,該課程具有知識面廣、內容多、實驗新技術不斷出現的特點,涉及生物化學、細胞學、物理學、數學及生物統計學等知識,是分子生物學、育種學、數量遺傳學及群體遺傳學等的基礎,是一門對動物科學類專業學生培養質量有重大影響,理論基礎和實驗技能較強的專業基礎課,對培養學生的創新思維、實驗技能方面起重要作用,是第一批列入浙江大學雙語教學建設的課程之一。針對該課程的特點,課程主講教授首先進行師資隊伍的建設,以骨干教師為核心配備青年教師進行課程建設的規劃和實施。為了保證教學質量,課程組的成員不僅具有豐富的專業知識和教學經驗,而且都是在國外知名大學獲得博士學位或具有國外大學兩年以上工作經驗的教師,從而保證教師能準確流利地用英文講授遺傳學的知識。其次課程主講教師組織課程組人員從以下幾個方面展開課程建設:(1)動物遺傳學課程規范性文件的建設。進行課程結構、內容體系及考核方法的建設,以滿足動物遺傳學課程范圍廣、發展快、內容豐富的要求。(2)教材建設。由于英文原版教材不僅費用昂貴,而且學生一看到英文書就有恐懼心理,課程組充分考慮專業特點,對國內外同類專業開設的同類課程進行深入調研,按照學生培養的高質量要求,編寫減縮的英文講義,極大地提高了學生的閱讀效率。(3)實驗內容的修改和建設,包括實驗設施建設和新的實驗技術。在充分汲取國內外新方法新技術的基礎上,跟蹤當前學科的方向,更新部分實驗內容和技術。(4)教學手段及教學方法改進。教學手段是提高教學效果和教學質量的重要保證,課程組成員在不斷的教學實踐和及時吸納學生反饋意見的基礎上進行改進和創新。總之,項目從適應國際化教學要求的動物遺傳學課程教學內容、教學體系,以及與之相適應的教材和教學方法等方面進行了系列的改革和建設。
二、適應本科生教育國際化的教學模式與手段
遺傳學是一門學習難度較大的學科,隨著專業調整和面向世界一流大學的目標,浙江大學動科院學生質量和外語水平也在不斷地提高。但要用全英文授課,學生還是有難度接受。為了培養造就知識、能力、素質俱佳,具有國際視野的未來領導者,在教學過程中,除了強調培養學生發現問題和解決問題的能力,還要培養學生的學習能力和組織能力。教師在課堂上盡量營造氣氛,讓學生與教師自由、平等發表自己觀點,共同探究竟。課后有大量的閱讀和作業以充實消化課程講授內容。在作業修改過程中了解學生的理解準確度,共性問題在課堂統一講解,對有困難的學生加強課外學習的輔導。從而改變學生學習的理念與學習的方法,有效調動學生學習積極性,促進學生外語水平提高和學習能力發展。主講老師時不時用詼諧的語言作一些調查問卷,及時了解學生對老師授課質量的反饋,如在課程中期給學生作業的最后加一道題:In evaluating my teacher,my sincere opinion to that :A.She is a swell person whom I would be glad to have as a sister-in-law. B.She is an excellent example of how tough it is when you do not have either genetics or environment going for you. C.She may have okay DNA to start with,but somehow all the important genes got turned off. D.She ought to be preserved in tissue culture for the benefit of other generations.學生往往能很輕松地告訴你他的真實感受。自從2006年動科院與美國普度大學簽約開展本科生暑期科研訓練的項目,發展到與美國的賓夕法尼亞大學、伊利諾伊州立大學、佛蒙特大學,澳大利亞的西奧大學等國際知名大學開展本科生教學與科研訓練合作,越來越多的動科學子在本科期間有機會走出國門,體驗國際知名大學的辦學理念,了解專業國際發展前沿。但同時學生們在外國教授實驗室進行科研訓練時也面臨巨大的挑戰,特別是在科研訓練結束后需要在眾多外國教授和學生面前用英語作科研報告,第一批的學生由于缺乏這方面的訓練,特別緊張,有的甚至有點不知所措。從反饋意見看,學生們一致認為動物遺傳學英語教學雖然增加了難度,但收獲也很大,不僅學到了前沿的學科知識,而且對他們的GRE考試和海外科研訓練的幫助特別大,并希望能在以后的教學中給學生的口頭英語報告能力訓練提供機會。任課教師吸收了學生的意見,在課程一開始提供學生系列課程小論文題目及具體要求,每個學生可任選一題用英文寫一個課程小論文。并增加一個課堂新聞內容,要求學生用英文報告一個動物遺傳學最近研究進展的新聞,需要做PPT,在3分鐘內用自己的語言演講而不是讀新聞。PPT首先要發給老師過目,修改提高,然后在課堂上演講。只要演講的學生都可以至少在總評中加2分,出色的可以最多加5分。每堂課只有一位同學可以上講臺演講,學生需要競爭機會。通過嘗試和改進,結果學生的積極性很高,遺傳學新聞的演講能力和新聞的質量越來越高,學生受益匪淺。2011年暑期當主講教師參加在Purdue大學動科系科研訓練的學生科研報告時,聽到對方的系主任和教授這樣的評價:浙大的本科生用英語進行科研報告的水平勝過我們自己的學生。
三、體會
配合高等教育國際化,大學采用雙語教學的課程不斷增加是發展趨勢。我們的學生從中學就開始學英語,到了大學有了很好的基礎。但總的來說由于缺乏環境學生的聽說能力還是比較欠缺。用英文授課無疑給學生營造了聽說的良好環境,但對教師的要求就相對較高,教學時的付出也是用母語授課的幾倍。如果就簡單地用英文授課代替母語講課,很可能教學效果會適得其反。我們在授課過程體會到授課教師在講課過程需要不斷地觀察學生的反應,從學生的面孔可以讀到學生是否真正地理解講授的內容,講授的內容是否有吸引力。另外,作業的修改是很重要的一個環節,通過批改作業可以及時了解學生是否準確地理解了所授內容,共性問題可以在課堂展開討論。課堂演講是對學生極佳的鍛煉機會,但老師需要花較多的心血幫助學生如何高度概括文獻內容,用自己的語音把遺傳學的研究前沿問題清晰地介紹給聽眾。否則很可能演講變成了用英文讀稿,講完了聽眾還不知是什么內容。在課堂提問和問題討論過程中,教師要非常注意引導學生如何準確地表達問題。學生經常告訴老師修動物遺傳學課需要比其他課程多花好幾倍的時間,但收獲也很大,并且學得非常有激情。但是隨著全英文教學的推進,在教學過程也不斷地出現新問題。由于學生的英語水平有差異,如何激發坐在后排不開口的學生的學習熱情和主動參與還需要改進,更多的教學理念更新和教學內容及方法改革需要被引入到全英文的動物遺傳學教學中,真正體現教學的國際化。
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關鍵詞:表觀遺傳學 教學 研究生
中圖分類號研究生教育是高等教育的重要組成部分,是培養高素質、高層次人才的重要手段。今天的社會對研究生的全面素質和創新能力提出更高的要求,而專業課教學是研究生教育的最基本部分,是提高研究生專業素質和創新能力的直接途徑,因此,提高專業課教學水平對研究生的培養具有十分重要的意義[1]。隨著生物技術和醫學科學技術的迅速發展,知識更新速度加快,學科之間相互交叉、相互滲透,邊緣學科和新興學科不斷涌現。表觀遺傳學是近幾年來生命科學迅速發展的前沿學科之一,其理論與技術已經廣泛滲透至生物學、基礎醫學、臨床醫學及預防醫學的各個學科。表觀遺傳學是我們學院學術型碩士研究生專業課程和專業學位碩士研究生專業知識模塊的主干課程。如何適應新形勢下研究生培養的需要,筆者主要針對研究生表觀遺傳學教學談一些自己的看法及建議。
1 教師業務素質的提高
生物醫學模式的轉變對教師的業務素質和能力提出了相應的更高要求。不僅要求教師有生命科學、基礎醫學和臨床醫學的專業知識,而且還要有生物醫學理論方面的知識,同時要求教師的技術知識層次能跟上生物醫學實驗技術推廣周期不斷縮短的趨勢。我們在研究生的表觀遺傳學教學中,隨時進行文獻調研,密切關注最新高水平期刊和學術會議的相關信息,不斷補充傳達的最新知識。引導學生關注當前研究活躍的腫瘤、衰老、心血管疾病、感染性疾病與表觀遺傳學的最新研究進展情況,著重介紹營養、環境、應激、細胞代謝在表觀遺傳變化中的重要作用機制。這些新知識非常受研究生的歡迎,引起他們濃厚的興趣。通過這些新知識的學習,不僅開闊了研究生的學習視野,啟發了他們的創新思維,同時使他們形成良好的文獻調研和學術研討的習慣,逐步形成和掌握正確的科研方法,為即將開展的課題研究工作奠定了堅實的基礎。在教學過程中反過來能進一步促進教師知識結構的不斷更新,達到教學相長的目的。
2 改革教學內容,形成完整的表觀遺傳學知識結構體系
與經典遺傳學以研究基因序列決定生物學功能為核心相比,表觀遺傳學主要研究基于染色質事件對于這些“表觀遺傳密碼”的建立和維持的機制,及其如何決定細胞的表型和個體的發育。在表觀遺傳學研究生課堂教學過程中必須具有一定的前瞻性,引導研究生關注表觀遺傳學學科的發展動態,密切注意學科的交叉和延伸,緊跟表觀遺傳學的發展方向和學科發展的突破點。課堂教學過程中把最主要的精力放在表觀遺傳學學科領域發展最活躍最富潛力的研究方向上,例如表觀遺傳機制在癌癥等疾病中的作用機制,細胞代謝與表觀遺傳變化的關系等。表觀遺傳學是生命科學中一個普遍而又十分重要的新研究領域。它不僅對基因表達、調控、遺傳有重要作用,而且在腫瘤、免疫、病毒感染復制等許多疾病的發生和防治中亦具有十分重要的意義。在教學過程中主要內容包括:表觀遺傳學概論,DNA甲基化,組蛋白修飾,染色質重塑,基因組印記,X染色體失活,siRNA與miRNA介導的調控,表觀遺傳學與疾病,表觀遺傳學與癌癥,天然產物及中草藥的發展對表觀遺傳學的展望,表觀遺傳學的治療進展。上述內容形成完整的表觀遺傳學知識結構體系。在教學過程中,通過有選擇地插入一些小型專題講座及相關的研究歷史背景資料的方式,介紹和強調學習和掌握表觀遺傳學的重要性,既活躍了課堂,又把課程從枯燥的理論講解中解放出來,同時激發了研究生的學習積極性,拓寬相關的知識面[2]。同時在教學過程中注重前沿進展內容的加入,如代謝、營養、環境等影響因素與表觀遺傳學的相關進展。
3 改革教學方法,培養研究生的創新能力
本課程所授課的對象是已具備一定自學能力和學習主動性的研究生,最重要的是培養他們科學地發現并解決問題的能力、準確表達個人思想見解的能力以及科研創新能力。本課堂選課人數一般在十人左右,因此課堂教學的特點在于小班授課。由于是小班教學,增加了教學的靈活性和增強了師生之間互動的可能性,師生之間的交流與溝通增多。因此在教學過程中采用教師課堂授課、學生參與研討、學生講授等多種教學方式,強調講授、研論、文獻調研、學術講座、論文報告、文獻綜述等多種方式并重的原則。在教學過程中,合理安排時間,讓研究生充分參與到教學的研討,結合自己的研究方向發表自己獨特的見解,闡述自己的學術觀點,這種教學方式為研究生迅速進入科研工作的角色奠定了堅實的基礎,增強了研究生創新能力的培養。發揮現代多媒體技術在教學中的重要作用,電子課件與板書相結合,同時采用圖片、視頻播放、動畫等多種方式的應用。倡導啟發式教育,摒棄灌輸式教學方法,講授基本理論知識的同時注意結合科研最新進展情況拓寬學生知識面,加強學生創新能力的培養,使學生的理論基礎和實踐應用能力同步得到提高,取得了較好的教學效果。對由于受學時限制而不能在課堂上詳細介紹的前沿內容可使用討論法,安排學生課后自學,啟發學生提出問題,通過課堂討論得到解決。還可以在部分單元結束后,要求研究生根據自己的專業方向,結合查閱最新的文獻資料,撰寫小專題報告,組織交流討論,以便鞏固學生所學知識,并進一步拓寬知識面。研究生不同于本科生,他們有強烈的求知欲孥,有較高的學習熱情,有較強的自學能力,所以在教學中倡導自學,組織討論,是因材施教、培養研究生創新能力的好方法。
4 多種考核方式結合,檢驗教學效果。
在研究生的考核方面,不僅僅局限于對課內授課內容的掌握程度,還可以采用綜述、專題小報告、PPT匯報、模擬課題設計等綜合考核方式,注重知識的活學活用和創新意識的培養,這樣才有利于研究生即打好廣博、堅實的理論基礎,又能其重組知識框架,只有這樣,研究生的創新意識才能夠得到增強。
研究生創新能力培養是受多因素復雜交錯影響的,要提升研究生的創新能力,既要保證培養研究生的客觀條件充足,又要發揮研究生的主觀能動性。研究生教育只有適應知識經濟時代的要求,才能不斷培養出符合社會需要的高層次創新型人才。表觀遺傳學既是目前迅速發展的學科和熱點領域,在生物醫學各種學科存在著千絲萬縷的聯系。它也是我們學院研究生重要的專業基礎課,對于培養研究生的創新意識,培養研究生發現問題、解決問題的能力具有重要的作用。只有在教學實踐中不斷地提高教師自身素質,調整教學內容,改進教學方法,才能達到預期目的。
參考文獻
【關鍵詞】 急性髓細胞白血病; 表觀遺傳學; 靶向治療
急性髓細胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一組異質性疾病,以造血干細胞克隆紊亂為特征,是成年人急性白血病中最常見的類型。近20年來,人們對AML的發病機制和預后的研究有了長足的進展,患者的完全緩解率也有了明顯的提高,但仍有2/3成年AML患者未能達到治愈,復發、難治及老年AML仍是目前臨床治療的難題。為此,臨床工作者和科研人員不斷探索新途徑,積極尋求AML治療新方法。
近年來,表觀遺傳學的研究逐漸成為人們關注的熱點。隨著研究的深入,人們對AML的發病機制有了新的認識,隨之而來的靶向治療也給患者重新帶來希望。該研究主要包括三個方面的內容:DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼microRNA。研究表明,表觀遺傳學的調控機制參與調節許多重要的生理過程。在血液腫瘤的發生和轉化中,表觀遺傳學異常與遺傳學異常具有同樣重要的作用。表觀遺傳基因的修飾對于基因的差e表達有著至關重要的作用,它決定著細胞的類型及細胞從良性到惡性的轉變。尤為重要的一點,這種修飾是可遺傳的、動態的、可逆的,并且不影響下游的DNA序列。表觀遺傳的修飾基因,如DNMT3A,TET2,IDH1和IDH2,ASXL1和MLL1上的頻發突變,影響了造血細胞的自我更新和/或分化能力,促進髓系細胞的轉化,促進白血病的形成[1]。表觀基因組在AML的發生中有重要的靶標性作用,它具有內在可塑性,通過特異性的酶、轉錄因子、與表觀遺傳機制相關的其他蛋白重新編碼對表觀遺傳基因的修飾,為治療提供了新的可能。
本文將描述表觀遺傳基因的失調是如何在AML中發揮作用的,同時強調目前和未來的治療手段在發現新靶標上的多種嘗試。此外,還將涉及AML中個體化的靶向治療,包括術語的定義,適應證的相關描述以及臨床實施的具體措施。
1 表觀遺傳學的針對性治療
1.1 DNMT3A突變及DNMT抑制劑 DNA甲基化是表觀遺傳調控的重要組成部分,通常與轉錄沉默有關。在急性白血病中,已被確定多種腫瘤抑制基因的過甲基化與轉錄抑制通過增殖、分化和生存過程的失調導致白血病的發生[2]。來自MDS的DNA甲基化譜研究數據顯示,抑癌基因的異常甲基化可能是驅動MDS進展為AML的主要機制[3]。胞嘧啶甲基化是指C5位的胞嘧啶殘基被DNA甲基轉移酶(DNMTs)催化,并生成C5甲基胞嘧啶(5-MC)的過程。基因組DNA甲基化是由DNMT3通過半甲基化的模板(從頭甲基化)建立的,并由DNMT1全甲基化模式(維持甲基化)予以保持。這些過程使得不同的可遺傳的DNA甲基化模式可以用來區分AML亞型、預測預后,并有潛力作為生物標志物來預測患者對治療的反應[4]。AML要么普遍低甲基化,要么過甲基化,這提示表觀遺傳途徑的過度和不足可能對白血病的發生都很重要[5]。數據表明,在白血病干細胞中,DNMT1可維持其DNA甲基化模式,并參與其自我更新的過程[6]。研究表明,DNMT3A在造血干細胞自我更新和分化過程中起著關鍵的作用。重要的是,DNMT3A的功能缺失性突變發生在30%的細胞遺傳學正常的AML中,可能與臨床預后較差有關,但AML的這些突變對于DNA胞嘧啶甲基化和轉錄的影響尚不清楚,且DNMT3A的單獨缺失并不足以導致白血病形成[7]。大多數的突變涉及882位的精氨酸,在體外導致甲基轉移酶活性的降低[8]。到目前為止,尚無特異性針對DNMT3A的靶向治療。本節討論的“表觀遺傳修飾的靶向治療”指的是針對DNMT抑制劑的去甲基化治療。
美國食品藥品監督管理局(FDA)批準的2種DNMT抑制劑為:阿扎胞苷及其脫氧衍生物地西他濱。這兩種藥物均用于MDS的治療,現在依據一些臨床試驗的結果,也普遍應用于AML的治療。
在一項多中心Ⅱ期研究中,有227位初治AML患者接受了地西他濱治療。每個療程中靜脈滴注地西他濱持續72 h,用量為135 mg/m2,間隔6周重復用藥,共4個療程[9]。該研究表明,總體有效率為26%,中位生存期為5.5個月,1年存活率為28%。在另一項多中心Ⅱ期臨床試驗中,給予55位60歲以上的AML患者靜滴地西他濱治療,每日用量為20 mg/m2,連續5 d給藥,每4周為一療程。結果,該試驗中AML的完全緩解率為24%,中位生存時期為7.7個月。
在一項針對高危MDS(包括骨髓中原始細胞比例為20%~30%、根據WHO標準應列為AML)的臨床試驗中,給予患者阿扎胞苷治療:每日用量為75 mg/m2,連續7 d皮下注射用藥,28 d為一個療程。與對照組(接受傳統治療方案)相比,阿扎胞苷組有明顯的生存獲益。而對于一些次要的評價指標而言,比如輸血需求、靜脈抗生素的使用和住院天數等,阿扎胞苷組有明顯優勢。與之類似的是,在法國的一項臨床研究中,149名初治老年AML患者接受了相同劑量和療程的氮雜胞苷治療,總體有效率為33%,完全緩解率為23%,總體生存期為9.4個月[10]。對于接受了大劑量誘導化療和異基因造血干細胞移植的AML患者,使用阿扎胞苷維持治療可能會減少或延遲白血病的復發。
1.2 IDH1/2突變及IDH1/2抑制劑 DNA甲基化與同型二聚體酶IDH1/2催化的檸檬酸代謝有關,二聚體酶可催化異檸檬酸氧化脫羧成α-酮戊二酸(α-KG)。研究發現,有10%~30%正常核型的AML患者發生了IDH1/2功能突變,引起酶功能異常,導致2-羥基戊二酸(2-HG)的產生和積累。由于TET2和包含jumonji-c結構域家族的組蛋白賴氨酸去甲基化酶均依賴于α-KG,當機體發生IDH1/2突變,并積累2-HG,可導致DNA和組蛋白甲基化的增加[11]。IDH1/2突變對預后的影響研究得到了自相矛盾的結果,可能是因為突變位置的差異和(或)伴隨其他基因的突變。例如,一項關于AML的隨機臨床試驗表明,IDH2的第140位的精氨酸殘基發生突變與良好的預后相關。不但如此,同時伴有NPM1和IDH1或IDH2突變的細胞遺傳學正常的AML患者也有良好的受益,3年總生存率(OS)可高達89%。然而,IDH1/2和TET2突變是相互排斥的,但具有這兩種不同的突變的AML患者具有相似的甲基化過程。
目前,一項早期臨床試驗正在進行,旨在研究IDH1/2抑制劑對發生了IDH1/2突變的AML患者的影響。這是一種針對IDH1/2突變酶的小分子靶向抑制劑,可減少2-HG的生成,誘導H3K9me3的脫甲基作用,并能增強相關分化基因的表達[12]。
1.3 MLL基因突變及DOT1L蛋白甲基轉移酶抑制劑 MLL基因位于染色體11q23,編碼H3K4甲基轉移酶(HMT),該酶參與組蛋白的重構,影響HOX基因和Wnt信號通路[13]。有5%~7%的初發AML病例發生MLL重排,與不良預后相關[14]。MLL區域是染色體易位和重排的高發區,能產生多種融合蛋白,其中一些有致癌性。研究顯示,MLL融合蛋白和DOT1L之g的作用導致了白血病的發生[15]。
已有研究表明,DOT1L HMT的酶活性誘導了存在MLL基因重排的AML的形成。DOT1L抑制劑可減少H3K79的甲基化和MLL融合基因的表達。目前,具有高度選擇性的DOT1L抑制劑的研究已進入臨床試驗階段,而選擇性抑制HMT EZH2的強效抑制劑也正在研究中。
1.4 組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑 單獨使用HDAC抑制劑治療AML,其臨床作用并不令人滿意。因而,能否與DNMT抑制劑聯合使用增強療效,則備受期待。目前,諸多相關的臨床試驗正在開展當中,而且對多種HDAC抑制劑,包括丙戊酸、mocetinostat、帕比司他、伏立諾他等,與阿扎胞苷或地西他濱聯合使用的療效進行了評價,但結果并不如人意。在一項二期臨床試驗中,恩替諾特聯合阿扎胞苷治療AML并未提高療效[16]。需要注意的是,與早期的體外試驗采用序貫用藥不同,此項試驗中這兩種藥物是同時應用的。恩替諾特是一種強效的細胞周期抑制劑,可能會抑制阿扎胞苷的整合,導致脫甲基作用減弱。
1.5 賴氨酸乙酰化抑制劑 具有布羅莫結構域的蛋白質可識別組蛋白末端的賴氨酸殘基,這種相互作用可被小分子抑制劑所抑制。當前,已開始對數種BET抑制劑進行臨床試驗。研究表明,BET抑制劑可抑制白血病干細胞和祖細胞增殖,并且可阻斷MLL介導的白血病轉化[17]。
1.6 賴氨酸去甲基化酶抑制劑 研究結果顯示,KDM1A/LSD1在體外可有效抑制AML細胞系和原代白血病細胞。在聯合使用HDAC抑制劑和全反式維甲酸時,這種抑制作用更顯著。研究表明,MLL白血病受其影響最大,AML的其他亞型和其他髓系腫瘤也對之敏感[18]。
2 表觀遺傳學發展在AML靶向治療方面的挑戰
2.1 靶向治療的治療靶點 AML在發生、發展過程中有一系列的異常表現,就疾病本身而言,有許多方面的異常可以進行針對性的治療,包括表觀遺傳途徑的調節、基因突變、細胞表型、信號轉導通路、白血病干細胞和骨髓微環境等。最近有關AML克隆構型的研究表明,AML克隆異質性始終伴隨著疾病的進展及復發[19]。因而,AML的治療靶點是不斷變化著的,在疾病的不同時期需用不同的藥物進行治療。有關初發AML克隆構型的研究顯示,在基因層面界定的白血病亞克隆和白血病干細胞之間具有明顯的功能異質性[20]。目前的挑戰是明確和清除所有的克隆,而非以往那樣狹隘地認為,靶向治療的關鍵就是應用某種方法,通過單向靶點來消除優勢克隆。
2.2 靶向治療的對象 如何選擇靶向治療的對象是一個比較重要的問題。根據不同的分類方法,AML患者可劃分為不同的亞群,但這樣的分類方法均有各自的優點和不足之處。
AML患者也可以根據預后進行分類。在過去,對新藥的早期試驗通常在復發和難治病例中進行,顯而易見,這是一種很令人困惑的試驗模式。由于復發或難治AML病例與初發病例在生物學上和臨床上是不同的,因而對初發病例作新藥研究十分重要。可以根據細胞遺傳學、分子遺傳學和表觀遺傳學數據,對初診患者進行風險評估并預先判斷其治療效果的優劣。例如,一項研究表明,在不同的甲基化區域,有高水平甲基化的7個基因其低表達具有更好的臨床結果[21]。目前認為,在臨床研究中,靶向治療的對象應該是那些預后可能不良的初發AML病例。
2.3 靶向治療的時機 臨床上通常將AML治療分為誘導、鞏固和緩解后治療。臨床研究表明,把針對表觀遺傳學調控的靶向藥物與其他藥物聯合使用,結果比單一用藥效果更好。因此,已考慮將試驗新藥添加到主流的誘導方案當中來。多年來有關AML治療的臨床實踐表明,尚無哪一種化療方案更優于阿糖胞苷聯合蒽環類藥物的“7+3”經典方案的,所以應把該方案作為主要的誘導方案,新藥可以添加于此或者作為單藥評估其療效。這樣,納入臨床試驗的初治患者將會接受其一進行治療。
各種證據表明,誘導后殘留的白血病細胞與治療前的腫瘤細胞在生物學上是有區別的。因此,臨床上重復應用同一治療方案并不合理。研究表明,表觀遺傳學靶向治療在AML完全緩解后或移植后,或可控制白血病克隆的演變。目前,多數靶向治療藥物是非細胞毒性的,對低負荷白血病而言,治療成功的可能性更大。當然,還需要更多的AML患者參與到臨床試驗中來,進行新型藥物的有效性驗證。
2.4 靶向治療的有效性評價 表觀遺傳學靶向治療一般需要長達幾周甚至幾月的時間方顯成效。此外,基于形態學和免疫表型的分析方法并不能有效評價靶向治療的療效。因而,可以憑借DNA甲基化特征、基因表達譜、高光譜測定法以及其他技術手段來做生物學標志的鑒定,通過生物學標志能充分預測療效,并提高疾病監控能力。然而,在當前臨床實踐中,尚未能常規使用此類表觀遺傳學的生物學標志。
3 展望
隨著對AML表觀遺傳修飾基因突變的認識的深入,人們發現表觀遺傳學在AML生物學發生中起著復雜而重要的作用。AML的表觀遺傳學靶向治療策略已經改變了臨床應用,AML患者的個體化靶向治療將成為現實。然而,現實中還面臨著諸多挑戰,其中最大的挑戰就是AML生物學和患者本身的高度異質性。只有通過創新性的臨床試驗、可靠的科學研究和醫患的共同參與等努力,才可能真正實現AML患者的個體化治療。
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