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【關鍵詞】食管腫瘤/放射療法;超分割放射治療
【中圖分類號】R735.1【文獻標識碼】A【文章編號】1673-7555[2007]03-0035-02
目前放射治療仍是食管癌治療的主要方法之一。40多年來的食管癌常規分割放射治療的療效無明顯提高,5年生存率一般≤20%[1]。隨著放射生物學的進展,臨床上出現了超分割放射治療方法。為了探討改變分割方法能否提高療效,1997年8月至1998年10月,筆者對100例食管癌進行了超分割與常規分割放射治療隨機分組前瞻性研究,本文對其長期療效及放射反應進行分析。
1材料與方法
1.1入組條件卡氏評分≥80分;病變位于胸段;經病理檢驗證實為食管鱗癌;病變長度≤7cm;能進半流質食物;無鎖骨上淋巴結轉移及聲帶麻痹;無遠地轉移;無嚴重內科疾病。
1.2剔除條件入組病人要求退出臨床研究;能按照規定方案完成治療者;入組病人出現難以耐受的毒副反應。此類情況病人可以隨時出組,不計入療效分析,但計入毒副反應分析。
1.3一般資料用隨機數字表法將100例患者隨機分為超分割組和常規分割組各50例。超分割組男性31例,女性19例;中位年齡56(35~76)歲;病變長度≤5cm者22例,>5cm者28例。常規分割組男性26例,女性24例;中位年齡55(31~73)歲;病變長度≤5cm者25例,>5cm者25例。
1.4照射方法全部采用60℃照射,源皮距離為80cm,照射野為3個野(一前兩后野)。常規分割組:照射5次/周,1次/d,2Gy/次,總劑量66Gy/33次,45~52d;超分割組:照射5次/周,2次/d,間隔>6h,1.15Gy/次,總劑量75.9Gy/66次,45~53d。
1.5統計方法一般資料構成比采用χ2檢驗;采用Kaplan-Meier法計算局控率、生存率;差異顯著性檢驗采用Log-rank檢驗。
2結果
2.1隨訪率全部病例除每組各3例失訪,隨訪率為94%。
2.2局控率和生存率生存及局部控制時間從放射治療開始之日算起。診斷復發主要根據臨床癥狀、食管X線攝片的改變及胃鏡、病理檢查結果。超分割組和常規分割組的2,4,6,8年局控率分別為57.1%,52.6%,47.9%,42.2%和34.6%,29.2%,25.4%,21.6%;兩個組比較差異有統計學意義(χ2=6.452,P<0.05)。超分割組和常規分割組的2,4,6,8年生存率分別為30.1%,24.2%,22.8%,18.5%和22.4%,18.5%,14.6%,12.1%;兩個組比較差異無統計學意義(χ2=3.174,P>0.05)。
2.3放射毒性2個組100例患者均住院治療。2個組的放射毒性發生情況見表1(兩個組的放射毒性發生率比較差別均無統計學意義,P<0.05)。
表1兩種放療方法治療食管癌的放射毒性發生情況比較放療方法總例數食管炎氣管炎食管穿孔食管出血超分割5012(24%)10(20%)0(0%)2(4%)常規分割5014(28%)11(22%)1(20%)4(8%)2.4死亡原因超分割組40例死亡患者中局部復發20例,遠地轉移9例,區域淋巴結轉移9例,重復癌2例,食管大出血1例,食管氣管瘺1例,嚴重肺部感染2例,心臟病1例。常規分割組死亡44例患者中局部復發28例,遠地轉移8例,淋巴結轉移7例,重復癌1例,食管大出血2例。
3討論
食管癌常規分割照射治療的療效長期以來很讓人失望,其主要失敗原因之一是由于腫瘤干細胞加速再增殖。臨床上嘗試增加局部照射劑量來提高局部病灶控制率,卻往往受到晚反應組織耐受量的制約。近年來放射生物學研究提示:大部分腫瘤的生物學特性類似早反應組織。照射次數增多保護了晚反應組織,晚反應組織受損程度主要決定于每次劑量的大小。超分割治療是指用較標準分次量為小的劑量進行治療而總治療時間不變,目前使用較多的是每日二次,每周5d的分割方式。其目的是利用早晚反應組織間/β比值的差距來降低周圍正常的放射損傷。此外,通過增加分次間隔數,使增殖的腫瘤細胞由于細胞周期非同步化的再分布有更多自身增殖的機會,而對非增殖的正常組織細胞則無影響。每天二次治療之間的時間應盡可能延長,最好應大于6h,其主要原因是晚反應正常組織的亞致死損傷能得到修復。目前采用超分割技術治療頭頸部癌及非小細胞肺癌獲得較好療效[2]。
關鍵詞:水污染防治;污水處理;常用方法
1 概述
生活污水和工業污水構成了城市的污水系統,通常是通過城市集中的排水管網匯集之后在統一運送至污水處理廠進行處理。
通常情況下,城市的污水處理工序主要是根據城市污水的利用以及排放的去向并考慮到水頭的自然凈化功能,來具體確定污水的處理程度以及相關的處理工序。不論是在工業領域、農業領域以及回灌補充地下水的使用中,對于處理后的污水再利用,都必須達到國家頒布的有關水質標準。
現存的處理技術按照處理成都來劃分的話可以分為一級處理、二級處理和三級處理。一級處理是一種應用物理方式,通過篩濾以及沉淀的方式將污水中不能溶解的懸浮顆粒以及漂浮物質去除。污水的二級處理是應用生物處理方式,利用微生物的代謝作用實現物質的轉化,有效的將污水中復雜的有機氧化物向簡單的物質降解。不僅如此,在整個生物處理方式中,對污水的水質、水溫和水中的溶氧量以及PH值等不都有很大程度上的要求。污水的三級處理是建立在一級以及二級的處理之上的處理方式,通過運用混凝、過濾、反滲透以及離子交換等方式將污水中存在的非常難以溶解的有機物、磷以及氮等多種營養性的物質技進行分解去除。一般情況下,污水中的污染物具有十分復雜的特點,只有有效的將上述幾種方式結合起來共同處理,才能滿足相應的需求,達到處理的標準[1]。
在污水處理中,一級處理是是一種預處理的過程,二級處理是整個處理中最為關鍵的環節,處理后的污水通常情況下可以達到國家規定的污水排放標準。三級處理是更深一層的深度處理,使得處理后的污水水質較好,甚至可以達到飲用水的標準要求,但是這種深層處理的過程費用投入較多,在我國一些極度缺水的地區,并沒有實現廣泛的應用。在當前我國的很多城市都開始籌備和建設二級污水處理廠,解決因為工業以及生活帶來的水污染問題。
2 城市污水治理的常用方法分析
2.1 活性污泥法
長時間以來,很多城市對污水的處理方式主要采用活性污泥法,這種處理方法是現在世界各國應用最為廣泛的一種生物處理,處理能力較強以及出水的水質較優是這種處理方式最為突出的優勢[2]。曝氣池、沉淀池、污水回流以及剩余污泥排放系統組成了這種方式的處理過程,如圖1所示。
混合液的形成過程是通過在污水和回流中活性污泥同時流入曝氣池中而產生的,當曝氣設備內部與一定的空氣進行了接觸,在這時,空氣中的氧氣就會如混合液發生充分的融合,隨之便產生了好氧代謝反應,并且在這一過程中混合液能夠得到充分的攪拌而產生一種懸浮的狀態。所以說,這種方式能夠迅速有效的將污水中有機物和氧氣,與微生物接觸從而發生相應的反應效果。接著,混合液逐漸的流入沉淀池中,能將自身的懸浮顆粒在池中進行一個沉降,從而與水發生充分的分離,這時,沉淀池中分離出來的水就是已經達到標準的凈化水。沉淀池中存在的污泥會出現回流的現象,一般情況下,就把這個過程中出現的污泥稱作是回流污泥,回流污泥只要是為了使得曝氣池中保持相應的懸浮固體濃度[3]。在曝氣池中出現的生化反應能夠在很大程度上使得微生物發生增殖現象,增殖的微生物通常在沉淀池中實現排除,從而達到保持活性污泥系統能夠繼續良好運行的目的,在這過程中產生的污泥就被稱作是剩余污泥。活性污泥能夠有效的氧化并分解有機物,除此之外,還具有較好的凝聚及沉降功能,能夠使活性污泥與混合液發生完全的分離,實現水質的清澈。但是這種方式相對來說基礎建設的投入資金多,并且還具有很大的局限性。
現階段大多數的城市在廢水上面臨的問題主要有以下幾點:
(1)污水排放有著越來越嚴格的標準規定,所以對污水中氮、磷等一些營養物質的排放就有了很高的要求,使得必須實現很多的厭氧和好用反應池發生一系列的聯合,不僅使得建設的成本在很大程度的上得到增加,還使得運行過程變得復雜。
(2)當今社會的城市污水處理過程通常通過統一集中的方式進行處理,所以在這種情況下,污水的收集在資金投入上有較多的成本支出,甚至比投建污水處理廠所產生的成本還要多很多,在污水的可再生利用方面,建立大型的污水處理廠以用來集中處理生活污水是一種不可取的方案。
所以在很大程度上,有效的減小城市污水處理工序實現耗能低、效率高、污泥量少以及簡單便捷的具體操作,全面的達到磷的回收以及污水可再生利用的目耍是當前相關部門研究及應用上大家共同關注的話題。這不僅要求無視的處理要實現水質的改善,而且還必須考慮到污水以及污水的污染物發生資源化和能源化的問題,要確保處理技術的使用耗能低并且有效減少資源的損耗。
2.2 生物膜法
生物膜法是一種比較固定的并且是和活性污泥法并列的一種污水好氧生物處理技術。它的應用范圍主要是有效的清除污水中的溶解性以及膠狀的有機污染物。在整個污水的生物技術處理過程中,活性污泥法以及生物膜法都占據著主導性的地位,圖2是生物膜法的工作原理展示圖。
生物膜法的處理過程是,將附著生長在一些固質表面上的生物膜,來達到對有機物水的處理。分布廣泛而又密集的好氧菌、厭氧菌以及其他的真菌和藻類構成完備的生物膜系統,在這中間的附著的固質被稱為濾料或者載體。生物膜的從濾料開始往外延伸分別是厭氣層、好氣層、附著水層以及運動水層。并且,它的處理原理主要是吸附附著水層的有機物,再經過好氣層中的好氣菌有效分解有機物,然后再進入厭氣層分解厭氣,使得老化的生物膜被流動水層中的水沖掉,在此基礎上長出一層新的生物膜,通過這種反復進行最終實行污水的凈化。
在小規模的城市中處理污水可以使用這種生物膜法,并且使用的構筑物具有較高的生物濾池以及生物轉盤,在我國南方地區更適合使生物濾池的方式。材料得到不斷的開發以及相應的技術也得到了一定程度的發展,最近幾年,生物膜法在處理工序上得到了高速的發展,因為生物膜法中的微生物是別固定在填料上的,所以在系統中能夠得到有效平穩的運行[4]。它的生活能量以及消耗能量與回信污泥法相比較并沒有那么大,所以通過生物膜法的方式得到的處理比活性污泥法處理的剩余污泥要少很多。生物膜法處理的效率比較高,耐沖擊負荷的能力也比較強,產泥量相對來水比較少,并且在實施中它的占地面積相對較小,整個運行的過程很方便管理,所以在處理技術上是一種很有競爭力的方式。但是與此同時,這種方法的使用在投資顯示出來較高的成本,并且單位的處理效率十分低下。想要使得城市污水得到一個很高效而又節約投入開支是目前人們亟需解決的一個重要問題。
2.3 氧化法
在現階段的城市污水處理過程中,氧化法是使用最廣泛并且極具潛力的預處理方式之一。氧化劑以及反應器的不同種類,可以將氧化法分為化學氧化法、催化氧化法、濕氣氧化法、光催化氧化法以及超臨界氧化法等多種不同的方式。在具體的化學氧化法中,它的處理操作比較簡單,但是因為處理效果并不能達到很好的狀態,并且處理過程中投入的成本較高,所以在具體的處理城市生活污水上并不經常使用。人們為了有效的減少運行過程中的成本投入以及使得污水處理達到合格的標準,又挖掘了一些其他的氧化技術予以使用,所以,光催化法就得到開發并使用。光催化法具有處理設備簡單、運行得到條件要求不嚴格,有很強的氧化能力并且有效的實現殺菌以及處理結果十分徹底的特點,這種方式使得污水處理達到人們心中理想的效果。在光的條件下發生了一定的化學反應就是光催化反應。它的處理原理是在光化學反應之后吸收一定特定波長的電磁輻射,然后產生分子激發態的反應,在此事上就能夠通過化學反應生成新物質,亦或是向發熱反應的中間化產物轉變。光化學反應中的活化能主要是來自光子產生的能量,在太陽的作用下實現光電轉化以及化學轉化,使其在整個研究中處于十分活躍的地位。
光催化氧化技術是通過光激發氧化使得類似氧氣的一些氧化劑和光輻射得到有效的結合。在這個過程中使用的光主要是紫外光,可以有效的處理污水這能夠一些很難降解的物質。不僅如此,在整個體系中,紫外光和鐵離子之間存在著一種協同反應,能夠快速的將H2O2中的物質分解成羥基自由基,有效的清除污水中的有機物。
這種污水處理方法以其低成本,高效率的處理方式使之漸漸走人了大家的眼球。所以說,這種方法將水進行深度處理以及有機物中難以降解的物質進行處理應用中有很好的發展潛力,是現階段我國研究領域中十分活躍的話題,有很多的專家紛紛提出預測,在當今世界的污水處理中,氧化法會成為最至關重要的方法之一。
3 結束語
總結上文,城市的工業以及生活污水的處理問題亟待解決,現階段,這個問題已經受到廣大人民和相P專家的重視。但是在技術的運用上還有很多問題需要進一步得到改善,其中最重要的問題便是無視是處理技術得到提高以及如何將污水的處理落到實處。相關部門一定要將城市污水的處理工作放在城市發展眾多工作中的前頭,不斷加強新的處理技術的研究,實現水資源的再利用。
參考文獻
[1]儲金宇,等.臭氧技術及應用[M].北京:化學工業出版社,2002.
[2]許建華,等.水的特種處理[M].上海:同濟大學出版社,1989.
一、人民幣升值對房地產市場產生的效應分析
(一)收入效應和財富效應。在國內需求方面,人民幣升值意味著進口商品價格的下降,從而帶動國內一般消費品價格的走低,相當于人們的收入增加;財富增多導致物價變得更低,用于購房的可支配收入增加,人們購房能力的提高將導致房地產需求增加。人民幣升值帶來的收入效應及財富效應導致國內房地產需求增加。
(二)價值效應和成本效應。在供給方面,人民幣升值將增加開發商的土地儲備價值,在建工程和存貨價值也會增加;也會降低房地產行業建筑材料、住宅設備的進口價格,降低開發商的建設成本。價值效應和成本效應的雙重作用將推動開發商增加供給。
二、人民幣升值導致大量外資涌入
人民幣升值將會使房地產業成為一個高度敏感行業,外資對房地產的投資依然遵循投資市場追求高投資報酬的原則。當對該地房地產的投資回報率高于他國時,外資就會紛紛涌入,資金的涌入會導致對該地房地產需求上升,使其價格上升,直到該地的投資回報率下降至接近國際水平才達到均衡點,資金停止涌入。其投資行為是否能獲利取決于三點:第一,投資前后美元兌換成人民幣的匯率差值;第二,我國房地產的價格走勢。外資流入后以房地產的資產形式保有,可以享受人民幣升值帶來的人民幣資產升值的收益;第三,人民幣升值后出售房地產類資產,變現收益兌換成外幣時享受人民幣強勢貨幣的收益。這樣外資就利用人民幣升值獲得雙重收益。
三、臺灣地區的歷史教訓及原因分析
升值對房價的影響是最早持續上漲、然后泡沫形成、最后泡沫破滅、房價下降。韓國、日本、臺灣等國家和地區的歷史均是如此。臺灣地區自1985年以來,新臺幣持續增值,同時對外貿易順差不斷擴大,大批熱錢流入臺灣套匯,致使貨幣供應量大幅度增加,如此龐大的持續熱錢除了部分套利外,在臺灣其他投資渠道不暢的前提下,大量涌入當地房地產市場,最終導致了臺灣房地產價格瘋狂暴漲。1985年1美元兌40.6元新臺幣,到1992年1美元兌換新臺幣24.52元,7年內升值比例達到近70%。臺幣升值導致臺灣房地產價格大幅上漲,1987年臺灣房價開始出現大幅上漲,當年房價同比上漲了30%。臺北市房價1986年約為71800元,1991年房價上漲到289000元,上漲了約4倍。臺灣陸續出臺各種措施控制房地產價格,國際游資已經在獲得匯率升值和房價飚漲的雙重收獲后,全身而退,導致臺灣經濟和房地產同時陷入嚴重衰退境地,臺灣經濟和人民長期飽嘗其中惡果。
這一過程的原因在于:在升值初期,經濟形勢良好,需求增加,特別是外資投資需求增加,導致房價上漲;在升值過程中,房價在不斷上漲,泡沫形成,但支持房價的宏觀經濟卻受到越來越大的負面影響;最后,幣值升至最高時,房價到了最高點,但出口受到重大影響,外資撤退,宏觀經濟開始走向衰退,這時就是泡沫破滅,房價下降的時候。
四、房地產市場調控對策
人民幣升值是一把雙刃劍,對于房地產市場價的影響有利有弊,如果引導正確,人民幣升值將成為房地產行業的利好,進一步刺激房地產市場的健康發展,使我國房地產業逐漸趨于成熟和穩健。相反,則會對房地產行業造成不可挽回的巨大損失,進而對其他相關領域乃至我國經濟產生不可估量的影響。
(一)設計合理、嚴密的房地產稅制,加大力度打擊房地產投機和炒作。對土地空置征稅,提高囤積投機的成本。可以借鑒我國臺灣地區的做法,對可利用而逾期尚未利用,或作低度利用的私有建筑地課征空地稅;對低度利用或利用的私有農地征荒地稅,以使土地能流轉到真正需要土地的使用者手里。
征收土地增值稅。土地增值稅分為兩種:對土地轉移時的增值部分(資本收益)征稅;在土地持有期間每隔一定時間評估地價,對增加的地價征稅。土地增值稅能有效地抑制土地投機,且能將由社會引起的土地增值通過增值稅的形式部分返還給社會,體現了社會公正。
征收土地保有稅,以刺激土地供給。用地緊張的地區土地更加稀缺,所以地價也易上漲,投機易產生。如果對保有土地適當征稅,就可以提高保有成本,刺激低度利用土地者轉讓土地或出租土地,以增加土地供給。
(二)建立風險預警機制,提升房地產投資者的風險防范能力。政府應支持金融機構建立風險預警機制,適時向投資者發出警告,公告有關市場信息,加強對投資者市場風險的教育,調整市場情緒,盡量化解大眾的非理。
【關鍵詞】 房地產; 供求機制; 調控措施; 市場效應; 抑制炒房
新一輪房價調控在《國務院關于堅決遏制部分城市房價過快上漲的通知》(國發〔2010〕10號)文件后,市場立即作出了反應。從2010年5月國家統計局的數據來看,全國70個大中城市,房價同比上漲12.4%,環比上漲0.2%,漲幅均有所回落;銷售面積和銷售額分別下降15.8%和25%,降幅較大。在中央嚴控政策的高壓下,房價漲幅有所回落,個別城市也出現了房價下降的個案,成交量大幅跳水,市場觀望情緒濃厚。
如何使房地產市場回歸平穩健康發展的軌道,需要從供求因素入手分析,增強調控政策的針對性、連續性和有效性。避免對真正有住房需求的購房者造成傷害,防止回到“一控就死,一放就漲”的不良循環之中。做到既有效地遏制房價過快上漲,又較好地發揮房地產支柱產業在促進經濟增長中的作用。
一、影響房價過快上漲的供求因素
(一)供給狀況
1.居住用地供給不足
土地資源具有天然稀缺性,城市化進程使得城市住房用地變成了地方政府控制的稀缺資源。地方政府很大程度依賴“土地財政”,需要通過緊縮土地供應,以提高拍賣價格獲得更多地方可支配的財政資金,缺少提供保障性住房用地的積極性。居住用地價格不斷走高,造就了一個又一個地王。而在一些地方,廉租住房、經濟適用住房和中低價位、中小套型普通商品住房建設成為“樣子工程”,多選擇偏遠不便的地段修建;一些城市僅有的經濟適用房也被非經適人巧取豪奪。一項對經濟適用房居住情況的調查顯示,經濟適用房小區80%的入住率竟然是靠出租市場撐起來的,不符合條件者取得保障住房的現象普遍存在。
2.房地產開發帶有寡頭市場的特征
我國2007年出臺了不允許單位集資建房政策,為發展房地產商品化和市場化開辟了通途。由于房地產開發需要大量資金,需要足夠的融資及運籌能力,因此房地產開發不可能象其他產業那樣形成完全自由競爭的市場,天然帶有寡頭壟斷的特征。保持適度供應不足從而獲得自身利益最大化是房地產開發商所慣用的策略。
3.炒房者大量持有并空置加劇供給不足
將房價步步推高的是炒房行為。綜合各地調查數據,商品房平均入住率不及50%。炒房者緣于逐利的初衷進入樓市,本屬正常現象,如果商品房市場的逐利行為演變成為沒有限制的逐利競技場,就會通過自發性的利益共謀,炒房者與房地產開發商之間你方唱罷我登場,上演一出相互哄抬、水漲船高的漲價大戲。
住房在經濟穩定發展的過程中增值是完全合理的,自然成為人們尋求資產保值、增值的一種選擇。但如果演變成現實中攫取暴利的手段,就如同飲鳩止渴,不僅會縮短整個房地產市場的生命周期,加速房地產市場走向衰退,而且畸形的市場將使整個經濟運行的風險增加,加劇社會矛盾,最終影響我國經濟長期持續健康發展。
(二)需求變化
1.城市化發展加快購房需求增加
近20年我國進入城市化快速發展階段,據建設部統計數據,每年有約1 500萬農村人口涌入城市和集鎮,農村剩余勞動力參與城市生產建設創造GDP的同時,必然會使得更多農業人口向非農業人口的轉換,這些人隨著工作的穩定必然產生購房需求,而且會隨城市化進程的加快而大幅增加。
2.改善性住房需求增加
改善住房是隨著社會經濟發展,人們提高生活質量的必然選擇,這種需求是發展房地產市場應首先滿足的;否則,直接影響人們生活水平的提高,影響人們對生活幸福的感受度。改善性住房交易應是房地產市場交易的一個主要內容。
3.市場游資逐利投資增加
游資如同一股強大的氣旋,走到哪里就會在那里掀起風浪。僅溫州就有民間資本6 000億元之多,“溫州炒房團”曾在全國多個城市出現,它只是當今中國市場龐大民間資本的代表。出于資本逐利增值的本性,在市場上尋找投資機會,在市場規則不夠完善的領域就可能操縱市場。游資炒房是我國住房價格增長過快,與居民收入水平差距過大狀況形成的直接原因。
二、房價調控是保持經濟健康、持續發展的要求
房價應不應該調控,其實是一個無須討論的問題,房價過快上漲和高房價的危害顯而易見。任何暴利對于市場經濟都是有害的,會造成嚴重的發展不平衡,加劇分配不公,誘發經濟危機,最終導致經濟下滑。目前我國房價過快上漲已經產生了令人十分擔憂的不良反應。
(一)降低了實體投資的熱情,嚴重影響實體經濟發展的后勁
由于炒作,房市在一些地區(特別是相對發達的地區)已經演變成暴利場,50%的年回報率誘惑著許多辛苦經營獲利不足20%的實體經濟投資者,把本要用于企業發展的資金轉入房地產市場,直接造成實體經濟投入的不足,影響整個經濟發展的后勁。如果這種現象繼續加劇,則會嚴重挫傷實體經濟的投資熱情,導致整個經濟發展模式的扭曲。不僅對目前恢復經濟不利,而且會對長期穩定發展產生不利影響。
(二)產生嚴重泡沫,增加金融市場風險
目前炒房主要是通過銀行貸款來完成資金運籌,炒房者通過貸款以小博大,甚至一些更高明的炒房者通過運作設計,直接玩起了“空手道”。隨著房價推高,貸款規模也在不斷擴大,風險也一步步累積。
市場經濟不是沒有計劃的經濟,這種“計劃”性是通過經濟(主要)手段,甚至行政(輔助)手段維護經濟健康、合理、有序地運行。經濟發展的根本目的在于改善人們的生活水平和質量,當今帶有寡頭壟斷形態的中國房地產市場已經成為追逐暴利的逐利場,政府對房價的調控不僅是合理、合法的,而且十分迫切。我們必須吸取國外房地產市場泡沫破滅而造成整個經濟衰退的教訓,并引以為鑒。
(三)加大貧富差距,使社會矛盾變得突出
中國的房地產行業已經成為產生富豪最多的行業,近幾年公布的富豪榜前十名中有一半以上是以房地產為主業,前一百名中所占的比例也較大。房地產市場演變為有錢人盤剝中低收入者的場所,出現“二八效應”,加大了貧富差距。急劇上升的房價給廣大中低收入人群增加巨大的生活壓力,降低了生活幸福度。而富人手中握有大量房源寧肯空置待漲,造成社會資源的浪費。過快上漲的房價已成為目前最受詬病的社會問題。
三、抑制高房價和房價過快上漲的措施
房價調控的難度空前,緣于價格博弈“多空”雙方實力懸殊,在房地產市場參與者中,高房價的獲益者包括地方財政、稅務、開發商、炒房者、銀行、中介等。其收益被地方政府、開發商、投資商“三分天下”。高房價的受損者是中低收入無房者、改善性住房需求者。前者對房價的影響力之大是決定性的,而后者對房價的影響力小到只能忍受。降低房價或是抑制房價過快上漲的難度可想而知。
從2010年4月17日“國十條”算起,調控已近3個月,房價未降市場先衰。調控的現狀是房價還沒有降低,而市場交易被消滅了;而租房市場價格的升高,又為抑制房價增加了新的困難。抑制房價已經成為當前迫切而又棘手的經濟問題,需要從多方面合力解決。
調控首先要使高房價降下來,價格不降低,市場交易量就不可能增加。如果價格未降低,而市場重新活躍起來,則意味著市場離泡沫破滅不遠了。反對調控降低房價的人提出兩個問題:房價降了會不會更沒人買?房價應該降低多少?前者需求定理早已給出了否定的回答,而后者是需要通過市場選擇實現均衡的過程。關鍵在于通過財政、貨幣、稅收等經濟手段,從增加供給、調整需求結構兩個方面采取具體措施引導市場回歸健康發展的軌道。
(一)增加保障性住房建設
當前商品房的高價格與住房困難家庭支付能力不足是一個突出矛盾。因此要擴大保障性住房建設規模,增加廉租住房、經濟適用住房和限價商品住房等保障性住房供應。通過完善經濟適用房制度、廉租房制度,加強土地供應管理、資金籌措管理、存量周轉管理等措施,確保保障性住房建設落到實處。
(二)調整對集資建房的限制
取消集資建房的初衷是為了廢除住房計劃分配制度,讓房地產市場擺脫與權力伴生的糾葛,避免侵占國家資產、侵害普通百姓利益。集資建房與計劃分配住房完全不同,無論是個人集資還是單位集資(單位組織個人集資),都屬于住房商品化的范疇,不應因在這個過程中可能出現操作性錯誤而對其嚴格限制。個人集資建房緣于消費者面對高房價的無奈,而事實是個人集資建房行動大多中途夭折。單位組織個人集資建房則具有可行性,對于增加供給,減少住房供求矛盾,抑制高房價和房價過快上漲具有一定作用。
(三)抑制炒房行為
目前握有大量房源的炒房者在觀望,因為其持有成本與預期收益懸殊,有的甚至在交易減少的情況下繼續推高房價。調控的關鍵是抑制炒房行為,使炒房人愿意降低價格出售住房。只有當價格降低到改善性住房需求者能夠承受的時候,市場上的非炒作交易才可能增加。市場規律決定市場走向,完全不必擔心房價降低會使整個房地產市場遭受毀滅性打擊,所謂毀滅論無非是房地產市場投機者的苦肉計。只有市場上的炒作成份大大降低,房地產才真正具有投資避險的作用。
怎樣才能使炒房的人愿意降低價格出售房屋呢?有效途徑之一是對持有第三套房及以上住房(炒房)征稅,通過房產稅增加其持有成本,使其對房屋價格繼續上升獲利預期小于現實持有成本的增加額。有效途徑之二是加強對炒房收益個人所得稅的征收管理。稅務機關依法對自第三套房起的投資性炒房收入按權責發生制原則進行確認并征收稅款。而其中二套以內的居民自住及改善性住房不屬于征稅對象,這是保持稅收政策與抑制炒房行為這一調控目標一致性的關鍵。
征稅的對象是個人現實同時持有的第三套房起的多套住房而不是自第二套房起計算,理由很簡單,因為改善住房的人們在購置第二套住房后,手中的第一套房暫時保留,在市場上等待與新的購買者達成一致而出售是很正常的,屬于消費的范疇,不屬于投資炒房的范疇。
(四)支持首次購房和改善性購房
政策在市場中要保護什么、限制什么的導向必須清楚,剛性需求(首次購房和改善性購房)應予保護(所謂難免誤傷完全是明知故犯)。第二套房首付提高到50%是個誤區。社會經濟發展了,要體現為老百姓生活水平的提高,自然就有了改善住房的需要,把原來舊的、擁擠的、條件差的住房更換為新的、寬敝的、條件好的住房是提高人民生活水平的一個重要方面,增強百姓生活的幸福感,促使人心安定,社會穩定。提高二套房貸后,使得本來希望依靠辛苦積攢下來的一些積蓄改善住房的人們的愿望無法實現。讓這些人先賣掉第一套房變成無房者以后再去購買改善性住房,這不具有操作性。只有在打擊炒房的同時支持剛性購房需求,才能夠既遏制房價過快上漲,又避免出現零交易的狀態,使房地產市場真正回歸健康發展之路。
【主要參考文獻】
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關鍵詞:市場營銷;高職;教學方法;工作過程教學
《市場營銷》課程是大多數高職校院經管類專業的必修課程,更是市場營銷專業的核心課程。教育部多次發文提出了高職教學方式的改革要求,各高職院校在響應教育部的號召和順應社會企業需求的基礎上積極地探索和進行著教育教學方式的改革。而近年來在市場營銷課程的教學方式改革上也取得了許多成果。本文主要對近年來占主流的市場營銷課程教學方式進行初步探討。
一、傳統課程教學存在的問題
當前我國社會各企業對營銷人員的要求是:拿來能用、用之則好,這就需要各高職院校在培養學生時要加強對學生動手能力、實踐能力的訓練。但目前大部分高職院校的市場營銷課程仍然停留在課堂講授為主、間接經驗傳授為主的階段,缺乏對學生創新能力和實踐操作能力的培養,這不僅使畢業生難以達到社會企業的要求,其教學方式也與當代學生的性格特征不相符。
現代企業需要的是實用型的人才,也希望員工有獨立思考而不是只會接受命令。因此對高職市場營銷教學而言,不僅要傳授給學生必要的營銷理論知識,更要讓學生學會分析問題、解決問題的能力。但在傳統的教育教學方式下,往往理論知識的學習與實踐操作是脫節的,學生在實際問題面前往往缺乏分析問題、解決問題的能力。
二、近年來主要采用的教學方法
1.案例教學法。案例教學要求目的要明確、案例要客觀真實、綜合性較強、要有深刻的啟發性和實踐性、要以學生為主體、過程要具有動態性、結果要多元化。對同樣的案例也要鼓勵學生發散性的思維,找出不同的觀點,切忌案例分析給出“標準答案”來限制學生的思維。在實施案例教學時分三個階段:個人準備、小組討論和課堂討論,這三個階段是一個嚴謹的過程,只有經過了認真的準備,積極地探討和修正,才能真正地取得良好的學習效果。因此,教師在教學過程中要充分發揮引導作用,突出學生在學習中的主體作用,充分調動學生的學習積極性。
2.項目情景教學法。項目教學法是指通過“項目”的形式來進行教學,而情景教學法是以案例或情景為載體引導學生自主探究性學習,以提高學生分析和解決實際問題的能力。情景教學在案例教學、項目教學、工作過程教學等方法中都有不同程度的體現,其在項目教學過程中體現得較為充分,因此本文將項目教學法和情景教學法歸為一種。
項目情景教學法注重對學生操作技能的開發和引導,需要教師開發豐富的教學項目素材,通過一個完整的項目工作來吸引學生,使學生進入一種渾然一體、輕松自然的學習情景中。在市場營銷課程中,教師要引導學生進入營銷部門的角色中,并給出詳細的營銷產品或拓展市場的計劃書,在項目的實施過程中時刻享受成功的快樂,不自覺地將理論知識融入到實際的工作中去,真正體現出高職教育的“夠用、實用”特點。
在市場營銷課程中應用項目情景教學法,學生能夠真實地去操作市場調研、營銷計劃書的制定等部分,而對營銷計劃的具體實施環節可操作性相對較弱。因此項目情景教學的重點仍然是要為學生精心創設特定的情景,給學生一種具有實踐性和可操作性的環境,將案例教學的間接經驗學習延伸到讓學生體驗式地學習。
要完成項目任務,學生除了要具備營銷知識外,還需要有財務、會計、經濟學、企業管理和法律等相關知識。教師在整個過程中除了用科學的教學方法外,還要多給予學生鼓勵,引導學生有針對性地學習,形成自己的營銷知識和企業知識體系,建立自己的職業規劃藍圖。
3.基于工作過程教學法。在市場營銷課程的教學中采用基于工作過程的教學方法,雖然也要創設情景、用到相關案例,但這只是為工作過程做鋪墊。基于工作過程的教學方法中教學活動是由實際的工作任務來指導的,按完整的工作程序來實現工作任務目標,以工作行動為導向的。在這種教學方式中,要結合本行業職業技術標準,以實際的工作崗位需求為目標,以職業能力培養為重點,依據工作任務及其過程來安排教學內容。其教學效果比單純的“先理論后實踐”和“先實踐再理論”的教學方式更好。其任務驅動模式如下圖:
針對成都航空職業技術學院市場營銷專業的汽車營銷方向和房地產營銷方向,在市場營銷課程的教學過程中根據汽車銷售和房地產銷售相應崗位的要求來進行課程教學過程的設計和組織。比如4S店的汽車銷售顧問崗位,對工作人員的要求是:要有較強的溝通協調能力及親和力,對商務政策、按揭保險等有關知識要熟悉,能進行銷售統計、填報銷售報表,以及對客戶的定期回訪等工作。學院緊臨一汽大眾、豐田等汽車生產基地和銷售門店,在教學過程的設計中,有針對性地選擇一家學生能接觸到的車型來設計工作過程的銷售任務。從成都的汽車銷售環境、汽車產品知識、價格策略、渠道和促銷策略等方面來融入市場營銷課程理論體系,讓學生在真實的工作要求下來學習汽車銷售人員的基本素質和必要知識技能。
工作過程教學法其實施的重點和核心在于行動導向,在教學過程中強調學生的“行動性”,即參與性、實踐性和互動性,充分體現教育的“以人為本”原則。教師在進行教學設計和授課過程中,要始終把學生放在主導地位,利用多媒體手段和任務布置給學生創設真實的工作環境或模擬真實的營銷任務,盡量讓學生有機會參與到真實的銷售工作中去。在運用工作過程教學法時,要注重學生的個體的行動性,要將學生培養成“一個有能力的人”,而不是一個成績好的人;要注重學生學習行動的合作性,培養學生的溝通協調能力;要注重學生創新能力的培養,讓學生成為一個用腦工作的人。
4.實驗教學法。采用軟件模擬來進行教學,是一種對辦學條件落后、實習實訓基地不足的補充和行之有效的辦法。目前較多的是利用ERP企業經營管理沙盤來模擬進行市場營銷工作。
ERP企業沙盤按照制造企業的職能部門劃分了不同的職能中心,包括營銷與規劃中心、生產中心、物流中心和財務中心等,涵蓋了企業的戰略規劃、資金籌集、市場營銷、產品研發、生產組織和財務核算等關鍵環節。沙盤能讓學生在分析市場、制定戰略、組織生產、整體營銷和財務結算等一系列活動中體會企業經營的全過程,以此來認識到企業資源的有限性,從而深刻理解和領悟科學的管理規律,提升管理和營銷能力。
成都航空職業技術學院針對市場營銷專業學生開設專周進行營銷沙盤實訓,學習小組構成幾個相互競爭的虛擬公司,分配相應的職位和工作任務。借助沙盤載體來模擬經營自己的公司和產品,各小組之間相互進行對抗演練,通過在模擬中的短兵相接,體驗市場競爭的殘酷性,從而掌握市場競爭的方法,提高綜合素質能力和分析決策能力。讓學生在模擬中體會真實營銷環境的工作過程,感悟營銷工作的真諦。
三、結論
市場營銷課程做為營銷專業的核心課程,對實踐性的要求是非常高的。因此在進行市場營銷課程設計的時候,必須要考慮本課程的特點,教學方法要靈活多樣。教師要精心選擇一些學生能接觸到、適合學生的案例和工作任務,將案例教學法、項目情景教學法以及工作過程教學法相結合,讓學生在案例中學習經驗和理論知識,在項目和工作過程中來運用知識、體驗營銷過程。
參考文獻:
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[P鍵詞] 養羊場 肉羊疫病 綜合防治措施
[中圖分類號] S858.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1003-1650(2017)03-0230-01
為提高我區養殖戶動物飼養管理水平,增強重大動物疫病、人畜共患病的防控能力,千山區動物疫控奐憂孔櫓領導,選派業務精兵,深入養殖場內為養殖戶答疑解惑,認真聽取養殖戶的意見與建議。針對“放心奶”、“放心肉”工作相關要求,組織專業技術人員對羊結核、羊布病進行了兩病專項檢驗工作,確保地區飼養羊只全部健康。同時,集中時間,集中人員,加強檢測試劑保障,確保如期完成檢測任務,不因檢測工作影響羊農交羊。
1 做好肉羊疫病傳染員控制
1.1 控制羊場傳染源途徑
首先,嚴格控制外來動物進入養殖場內。為了避免外來性疫病傳入養殖場內,養殖戶要控制好外來動物的進入,特別是持有區域肉羊養殖資格證的養殖戶不得隨意引進外來種羊。養殖戶應該堅持自繁自育原則。特殊情況下,必須要從外地引進種羊,應該事先做好調查工作,禁止從疫區引進種羊,并做好產地檢疫、運輸檢疫工作。未經檢驗或者檢疫不合格的羊禁止入場。種羊引進后需要至少隔離一個月以上,確保健康后才能混入羊群飼養。在飼養股過程中禁止貓科動物和犬科動物進入養殖場。飼養人員進入后需要經過仔細的消毒,外來人員和車輛禁止進入飼養區域;其次,建立嚴格的檢疫制度。針對舍飼養殖或者放牧養殖的肉羊要時刻保持疫病防控意識,做好產地檢疫工作,發現肉羊出現疫病,及時診斷防控,重大疫病要上報當地防疫部門,專業人員到場后進行隔離診斷,確定疫病種類后,進行相應的處理。
1.2 切斷傳染源
養殖場要建立科學消毒制度,確保消毒徹底,減少病原菌的寄生場所。首先,衛生操作消毒。在進行人工輸精配種過程中,必須做好中相應的衛生消毒工作。飼養人員和配種人員必須重視母羊生殖系統和的健康衛生。在正是輸精之前,需要檢查母羊的生殖系統,確保母羊不存在生殖系統疾病。在操作前還要對輸精人員的手臂和輸精工具進行全面的消毒處理。羔羊斷尾后必須做好傷口的消毒處理工作。羊舍要堅持全進全出,羊出欄后對羊舍地面、墻壁、羊欄進行全面消毒。羊進欄之前進行一次消毒工作,消毒兩周后才能進羊;其次,做好各種操作器械消毒工作。為了避免疫情擴散,必須對羊群中每天使用的器材進行消毒,將手術器材和日常防疫器材分開擺放,嚴格控制好消毒過程,確保器械設備使用的安全衛生;最后,做好死亡羊和糞便的處理工作。羊病死后,除了要進行解剖診斷的羊,剩余病死羊全部進行無害化處理。在病死羊解剖過程中,必須確保環境無菌,對場地進行嚴格的消毒。圈舍中的糞便、墊料、用具必須進行全面消毒后處理,其中糞便和墊料進行堆積發酵處理。
1.3 保健和疾病預防
首先,每天必須對整個養殖場的羊群情況進行詳細的觀察,發現問題后及時處理;其次,定期開展防病除害工作,定期做好成年公羊和母羊的驅蟲工作;再次,對羊群抗體進行定期檢測,發現屢次免疫不成功的羊應該及時進行診斷,找到免疫失敗的原因。發現疑似患病羊必須及時采集血液樣本,進行血清抗體檢測,并定期做好抽樣檢查工作,詳細做好抗體監測記錄工作[1];最后,對不同時期的病死羊疫病消除和存在狀態進行檢測分析,把握好疫病防控趨勢,確保飼養安全。
2 強化肉羊免疫
2.1 做好疫苗免疫注射工作
免疫注射是防控疫病的重要措施,能夠避免疫病發生和傳播。因此,就需要地區結合自身實際情況,制定完善的免疫程序和免疫制度,對健康羊群進行免疫注射,確保羊群能夠獲得免疫抗體,增強自身免疫力。在進行免疫接種前,獸醫人員結合地區疫病流動趨勢和發病規律制定合理的免疫計劃,同時,在免疫前對羊群的健康情況進行全面檢查,身體瘦弱、體質較差、妊娠母羊禁止進行免疫注射,要排出患病羊個體。疫苗質量是影響免疫效果主要因素,因此,在接種前必須對疫苗質量進行全面檢查,查看疫苗生產日期、批號、廠家地址、性狀是否合理,對過期、性狀和藥品說明書不一致的藥物一律禁止使用。在接種前,對所有注射器器械和針頭急性全面消毒處理,盡量做到一只動物一個針頭。在疫苗吸取過程中更要注意針頭的使用問題,使用過的針頭放在指定的區域內,注射完畢后對注射用具進行全面處理。疫苗的使用量要嚴格按照使用說明書的要求使用,接種前充分搖勻。藥物未使用完禁止放回原處,應該放在指定區域內。疫苗、血清和診斷液體應該在2~8度環境下保存,避免強光照射[2]。
2.2 做好緊急接種工作
特殊情況,獸醫站應該及時采取措施做好緊急接種工作。羊群發生疫病之后,為了避免健康羊群感染該種疾病需要采取緊急接種程序。發病后在疫區四周設置免疫帶,防止疫情擴散。緊急接種過程中有時會將陰性帶菌羊納入接種范圍,導致潛伏羊繼續擴散疫情,為此,在進行緊急接種之前,必須采取措施對羊群的健康情況進行檢測,及時將陰性帶菌羊去除,培養健康羊群。定期對羊群的抗體情況進行檢測,對于多次免疫失敗的羊列為疑似患病羊,將其隔離觀察,逐漸淘汰羊群中的疑似患病羊,定期免疫注射,最終培養健康羊群。
參考文獻
根據建設部《關于加強房地產市場監測分析工作的通知》(建住房[**]127號)及**省建設廳、物價局等九廳局《關于轉發建設部<關于加強房地產市場監測分析工作的通知>的通知》(冀建房[**]422號),為進一步加強我市房地產市場監測分析及房地產市場信息系統建設工作,充分發揮信息對房地產市場發展和宏觀調控工作的引導作用,現就有關事項通知如下:
一、加快我市房地產市場信息系統建設
房地產市場信息系統是做好房地產市場監測分析工作的基礎。我市房地產市場信息系統建設的基本工作思路是:以城市為單位,通過一定的信息平臺,依托房地產管理的各業務系統,將分散于房地產開發、轉讓、租賃登記備案、權屬登記等管理環節的市場信息有機整合起來,同時納入與房地產市場發展相關的土地、規劃、金融、稅務等其他信息,形成全面客觀地反映本地房地產市場運行狀況的信息系統,及時反映房地產市場運行狀況,滿足市場分析需求。各有關部門要充分認識到在當前形勢下此項工作的重要性和緊迫性,加強溝通與協調,采取有效的措施,切實抓緊、抓好本市房地產市場信息系統的相關工作。
市級房地產市場信息系統應按要求抓緊建設,力爭于**年12月底前完成各項基礎性工作。具備條件的縣、市應在**年6月底前完成房地產市場信息系統建設,其他各縣、市要在**年底前完成系統建設。
二、建立房地產市場形勢分析報告制度
自**年1月起,本市建立房地產市場形勢分析報告制度。房地產市場形勢分析報告分為房地產市場監測分析報告和專題分析報告兩種。
房地產市場形勢分析報告要按照建設部《房地產市場形勢分析報告編制辦法(試行)》格式要求,寫出涉及本部門內容的專題報告,連同各項有關數據指標及時通報給分析報告的編制部門。各相關單位、各縣(市)必須于每月(每季度首月)10日前,將上月(上季度)情況簡報(季度分析報告)報送,此項工作的牽頭部門市房管局(電話、傳真:2255601)進行匯總,按期編制全市房地產市場形勢分析報告,經市政府同意后,報省建設廳。
市區、縣(市)房地產市場運行中出現下列情況之一時,房地產行政主管部門要及時撰寫并上報專題分析報告:(1)房價上漲過快或出現異常情況;(2)房地產開發投資規模過大或增幅過快;(3)主要媒體報道反映房地產市場的重大問題;(4)當地商品房空置套數或空置面積出現明顯變化;(5)房地產市場出現其他敏感性或突發性重要情況。市區房地產市場專題分析報告由市房管局負責牽頭撰寫,經市政府同意后,上報省建設廳;縣(市)房地產市場專題分析報告由縣(市)房管部門負責牽頭撰寫,經縣(市)政府同意后,報市房管局。
三、加強領導,強化責任,狠抓落實
市政府確定,市房產管理局為主要責任部門,具體負責市級房地產市場信息系統建設及房地產市場形勢分析報告的編制、上報工作。負責本系統各縣(市)房管部門有關房地產市場信息系統建設及分析報告的指導、匯總工作,及時掌握各縣(市)房地產市場形勢。市規劃局、市建設局、市住房公積金管理中心、市發改委、市物價局、市財政局、市國土資源局、市統計局、市國稅局、市地稅局、市工商局、市人民銀行、市公安局、市民政局、市金融辦為相關責任部門,具體負責本部門業務內的房地產市場有關指標信息的采集、情況分析。
對象:因頻發房性心動過速、陣發房顫住院的患者24例,男18例,女6例;年齡40~75歲,平均65.2±12.5歲;其中冠心病12例、高血壓8例、擴張型心肌病2例,特發性房顫2例。排除慢-快病竇綜合征,心功能在1~3級(美國心臟學會標準)的患者 。隨訪3~12個月,平均6個月。
觀察方法:均停用β受體阻滯劑、慢心律等抗心律失常藥物,改用鹽酸胺碘酮,每例患者起始服負荷量600mg/日,連續8~10天。用藥前記錄癥狀、心率、早搏等。做常規心電圖和動態心電圖。觀察房性心律失常表現,以及24小時中竇性最快、最慢及平均心率等,用藥5個月后均復查動態心電圖,并與用藥前比較。
結 果
對房性心律失常的防治作用:24例患者在服鹽酸胺碘酮之后的第3天即感心悸癥狀明顯好轉,查體時早搏較之前明顯減少或消失。用藥5周做24小時動態心電圖,24例患者總的房性早搏數為11 003次,服藥后降至3004次,短陣房速發作明顯減少;2例特發性房顫患者及3例服藥前頻發短陣房顫、房撲患者服藥后房顫、房撲消失,僅有4例短陣房速和少數房早。24例患者中,2例冠心病患者堅持服藥0.5年后又發房顫,另2例冠心病患者服藥后3個月自行停藥,復發房顫,該4例靜推胺碘酮注射液后,房顫消失,繼續服用胺碘酮。剩余2例冠心病患者服用鹽酸胺碘酮1個月,因心功能惡化,加用地高辛0.125mg, 1次/日口服,1例仍然頻發房顫。其余使用鹽酸胺碘酮患者堅持服藥,無因房顫復發就診者。
對竇性心率和心功能的影響:24例患者在服鹽酸胺碘酮之前,動態心電圖顯示最快心率為131.2±30.6次/分,最慢心率為51.2±13.6次/分,平均心率70.3±8.6次/分。服藥后0.5個月每日觀察患者的心率,無明顯下降。服藥前后最快心率分別為131.2±21.3次/分和101±21.3次/分,最慢心率分別為51.2±13.6次/分和46.3±2.3次/分,平均心率為67.6±7.06次/分。提示這些患者服用鹽酸胺碘酮之后,心率無明顯變化。2例患者在服藥前后發生氣喘及活動受限,心功能下降而加服地高辛0.125mg,1次/日口服。
討 論
【關鍵詞】 硫酸長春新堿 脂質體 長循環脂質體 釋放度 藥效學
Abstract:Objective To investigate the release rate and pharmacodynamics in vitro of of vincristine sulfate liposomes. Methods Vincristine sulfate liposomes was prepared by pH gradient method. The release rate was measured by dialysis method. Pharmacodynamics of vincristine sulfate liposomes was evaluated by its antitumor efficacy. Results The release rate of vincristine sulfate liposomes in vitro was fitted to zeroorder model. After modification with longcirculating adjuvant, the release rate of vincristine sulfate liposomes decreased and antitumor efficacy increased obviously. Conclusion Longcirculating vincristine sulfate liposomes decrease release rate and increase curative effect.
Key words:vincristine sulfate; liposome; longcirculating liposome; release rate; pharmacodynamics
硫酸長春新堿(vincristine, VCR)為長春花生物堿類抗腫瘤藥物,對白血?⒘馨土鼉哂邢災钚浴A俅燦τ玫牧蛩岢ご盒錄釵⑸浼粒嬖謐乓┪鋨胨テ詼獺⒋豢臁⑸窬低澈臀賦Φ藍拘鄖康熱鋇恪S醒芯勘礱鰨侍遄魑怪琢鲆┪鐫靨蹇梢愿納埔┪錮砘災省⑻岣吡菩А⒔檔拖低澈吞囟ú課唬ㄈ縲腦唷⑸觶┑畝靖弊饔茫?]。Peter MK等人的研究也表明,硫酸長春新堿制成脂質體能改善藥物體內行為、提高療效、降低毒副作用[2]。因此,抗腫瘤藥物與脂質體結合的處方設計越來越受到關注。
本文采用主動載藥法中的pH梯度法,以氫化大豆卵磷脂/膽固醇(HSPC/Chol)為脂質體膜制備硫酸長春新堿脂質體。考察硫酸長春新堿脂質體的釋放度和抗小鼠S180腫瘤抑瘤率,同時考察長循環輔料聚乙二醇單甲醚2000膽固醇琥珀酸酯(CHSPEG2000)對釋放度和抑瘤率的影響,以期為該藥臨床應用提供更好的給藥劑型。
1 實驗材料
1.1 試藥
硫酸長春新堿(廣州環葉制藥有限公司),硫酸長春新堿對照品(中國藥品生物制品鑒定所),氫化大豆卵磷脂(HSPC,德國),膽固醇(Chol,藥用,溫州市甌海食品生化廠),CHSPEG2000 (聚乙二醇單甲醚2000膽固醇琥珀酸酯,自制),陽離子樹脂(上海樹脂廠),其他試劑均為分析純。
1.2 儀器
P230高效液相色譜儀(大連依利特),FC204分析天平(上海精科儀器廠),電熱恒溫水浴鍋(大連醫療器械廠),PHS25型pH計(上海精科雷磁),DF101磁力攪拌器(鞏義市英峪予華儀器廠),透析袋(美國VIKASE公司),M110L型微射流儀(美國microfluids公司)。
1.3 動物
小白鼠(18~22 g,沈陽藥科大學實驗動物中心,SCXK 遼2005-008);家兔(2~3 kg,沈陽藥科大學實驗動物中心,SCXK 遼2005—008);S180腫瘤(遼寧省腫瘤研究所)。
2 方法與結果
2.1 pH梯度法制備硫酸長春新堿脂質體及包封率測定[3]
2.1.1 HPLC條件
色譜柱:Kromasil C18(200 mm×4.6 mm,5 μm);流動相:甲醇水二乙胺(體積比70∶30∶0.5)(磷酸調pH7.0);柱溫:35 ℃;流速:1.2 mL/min;紫外檢測波長:298 nm。
2.1.2 空白脂質體的制備
將HSPC、Chol按2∶1(質量比)混合,加適量無水乙醇,65 ℃水浴中加熱溶解,揮除乙醇,加枸櫞酸緩沖液(0.3 mol/L,pH 4.30),65 ℃水化30 min,用微射流儀循環數次,依次通過0.8和0.45 μm的微孔濾膜整粒,得空白脂質體。將HSPC、Chol、CHSPEG2000按2∶1∶0.2(質量比)混合,其他操作同上,得長循環空白脂質體。
2.1.3 硫酸長春新堿脂質體的制備
取空白脂質體0.2 mL、硫酸長春新堿溶液(1.0 g/L)1.0 mL和Na2HPO4溶液(0.375 mol/L;pH 9.0)0.8 mL混勻(pH 7.3),于60 ℃孵化10 min,得硫酸長春新堿脂質體。取長循環空白脂質體同法操作,得長循環硫酸長春新堿脂質體。
2.1.4 硫酸長春新堿標準曲線制備
取硫酸長春新堿對照品儲備液(0.1 g/L),用70%(體積分數)甲醇配制成1.0,2.5,5.0,7.5,10.0,12.5 mg/L的系列溶液,濾過,HPLC測定;以峰面積(A)對質量濃度(ρ)線性回歸,得回歸方程A=14.5ρ+3.1(r=0.999 9),線性范圍1.0~12.5 mg/L。
2.1.5 硫酸長春新堿脂質體藥物回收率測定
取0.8,1.0,1.2 g/L的硫酸長春新堿溶液各1 mL,分別加入空白脂質體0.2 mL和Na2HPO4溶液0.8 mL,制備不同濃度硫酸長春新堿脂質體。取各濃度脂質體各0.3 mL分別置于5 mL量瓶中,以去離子水定容,搖勻,再取1.5 mL于5 mL量瓶中,以甲醇定容,搖勻,濾過,HPLC法測定。代入標準曲線計算藥物含量,進而計算回收率。結果表明,硫酸長春新堿脂質體中藥物回收率為98.1%~101.8%。
2.1.6 硫酸長春新堿脂質體包封率的測定
1.2”中硫酸長春新堿脂質體0.3 mL兩份,一份置5 mL量瓶中,以去離子水定容,再取1.5 mL于5 mL量瓶中,以甲醇定容,混勻,濾過;另一份上陽離子樹脂柱,以去離子水洗脫,收集5 mL洗脫液,再取1.5 mL于5 mL量瓶中,以甲醇定容,混勻,濾過。HPLC測定,計算包封率:包封率=A過柱/A未過柱,其中A過柱表示脂質體包封的硫酸長春新堿的色譜峰面積;A未過柱表示總的硫酸長春新堿的色譜峰面積。
結果表明,硫酸長春新堿脂質體的包封率為86.9%,長循環硫酸長春新堿脂質體包封率提高到92.8%。
2.2 硫酸長春新堿脂質體體外釋放度的考察
2.2.1 分析方法建立
將4 mL空白脂質體裝入預處理好的透析袋中,于37 ℃生理鹽水(100 mL)中透析10 h,取外層透析液用紫外分光光度計于298 nm測定吸光度(λVCR 297.8 nm),吸收值為零。說明空白脂質體在10 h內未通過透析袋,可采用透析法測定硫酸長春新堿脂質體的體外釋放度。
2.2.2 硫酸長春新堿脂質體體外釋放度的測定
取硫酸長春新堿溶液、硫酸長春新堿脂質體和長循環硫酸長春新堿脂質體各4 mL,分別加入預處理好的透析袋中,再分別置于37 ℃生理鹽水中透析,定時取透析液2 mL,并補加等量生理鹽水。將透析液濾過,測定藥物濃度,計算通過半透膜的藥物累積釋放量Mt,進而計算累積釋放度,結果見圖1。
Mt=cnV0+∑ni=1ci-1V
其中,V0為釋放介質體積,cn為第n次取樣時濃度,V為取樣體積。
圖1 硫酸長春新堿溶液和脂質體累計釋放度
Fig.1 Fractional release of vincristine sulfate liposomes
with different compositions
將硫酸長春新堿脂質體和長循環硫酸長春新堿脂質體中藥物累積釋放度(F)對時間(t)線性擬合,方程分別為F=3.1t+0.9 (r=0.998 5)和F=0.8t+0.7 (r=0.998 0),表明兩種脂質體均符合零級釋藥模型。由方程斜率可知,CHSPEG2000修飾可降低脂質體中藥物釋放速率,10 h硫酸長春新堿的釋放度由32.43%降低到8.6%。
2.3 硫酸長春新堿脂質體血漿釋放度的考察
2.3.1 硫酸長春新堿水溶液標準曲線制備
取硫酸長春新堿對照品儲備液(1.0 g/L),用去離子水配制成5.0,12.5,25.0,37.5,50.0 mg/L的系列溶液,各取2 mL于5 mL量瓶中,分別以甲醇定容。HPLC法測定,以峰面積(A)對質量濃度(ρ)進行線性回歸,方程為A=19.0ρ+2.7(r=0.999 6),線性范圍2.0~20.0 mg/L。
2.3.2 硫酸長春新堿血漿溶液標準曲線制備
取硫酸長春新堿對照品儲備液(1.0 g/L)用血漿配制成5.0,12.5,25.0,37.5,50.0 mg/L的系列溶液,各取2 mL于5 mL量瓶中甲醇定容,混勻,15 000 r/min離心5 min,取上清液過濾進樣,得回歸方程A=18.3ρ+2.3(r=0.998 9),線性范圍2.0~20.0 mg/L。
2.3.3 血漿中硫酸長春新堿回收率的測定
配制5.0,10.0,15.0 mg/L的硫酸長春新堿血漿溶液,按“2.3.2”方法操作,HPLC測定A,代入水溶液標準曲線,求算藥物濃度,并計算回收率。結果表明,血漿中藥物回收率為97.9%~102.1% 。
2.3.4 陽離子樹脂對血漿中硫酸長春新堿的吸附
配制系列濃度的硫酸長春新堿血漿溶液(40~120 mg/L),37 ℃水浴孵化10 min,各取1 mL溶液,分別上陽離子樹脂柱,以去離子水洗脫,收集洗脫液,取2 mL置于5 mL量瓶中,以甲醇定容,HPLC法測定。結果表明,過陽離子樹脂的溶液未檢測出硫酸長春新堿,說明陽離子交換樹脂能完全吸附血漿中游離和蛋白結合的硫酸長春新堿,此法可以檢測脂質體的血漿釋放度。
2.3.5 硫酸長春新堿脂質體血漿釋放度的測定
取硫酸長春新堿脂質體和長循環硫酸長春新堿脂質體各4 mL(CVCR 0.5 g/L),分別與20 mL血漿混勻,37 ℃定時取樣1 mL,上陽離子樹脂柱,以去離子水洗脫,收集洗脫液,取2 mL于5 mL量瓶中,以甲醇定容。HPLC法測定,計算釋放度,結果見圖2。結果表明,硫酸長春新堿脂質體和長循環硫酸長春新堿脂質體在血漿中24 h分別釋放61.5%和51.4%。
2.4 硫酸長春新堿脂質體的藥效學研究
將復蘇的S180細胞接種于小鼠腹腔內,約5天抽出腹水用生理鹽水稀釋后傳代。將接種S180腫瘤的小鼠隨機分為4組:模型組、硫酸長春新堿溶液組、硫酸長春新堿脂質體組、長循環硫酸長春新堿脂質體組,每組10 只,右側腋下接種(0.2 mL/只),第3、6、9、12 天尾靜脈注射給藥,第15 天將小鼠拉斷頸椎處死,剝離瘤體稱重。結果表明,各給藥組與模型組比較,差異均有顯著性(P
3 討 論
3.1 脂質體血漿釋放度作為體外檢測手段可以為體內釋放度的預測提供依據。本文采用陽離子樹脂分離血漿中的脂質體和硫酸長春新堿,用HPLC法測定脂質體包封的藥物含量,進而計算硫酸長春新堿脂質體釋放度。結果表明,長循環脂質體比硫酸長春新堿脂質體藥物釋放度低,說明長循環硫酸長春新堿脂質體體內循環時間延長,更有利于發揮藥效。
3.2 藥效學試驗中,用SPSS10.0統計軟件對各組瘤重進行多樣本均數間多重比較。結果表明,各給藥組與模型組比較,差異均有顯著性(P
3.3 CHSPEG2000為本實驗室合成的一種新型脂質體修飾材料。脂質體形成過程中,CHSPEG2000分子的膽固醇端嵌入脂質體膜中,PEG端向外伸展形成親水層。在體外PEG層可以防止脂質體因融合而造成的藥物滲漏和粒徑增大,并能提高脂質體的包封率;在體內PEG層可以防止脂質體被巨噬細胞吞噬,有助于更好的發揮藥效。
參考文獻